二氢丁苯那嗪的酯制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)化合物，包括其任何立体化学异构形式或其药学上可接受的盐。

Ester of dihydrobutylbenzazine

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二氢丁苯那嗪的酯
本专利技术涉及式(I)化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法以及其在通过向有需要的温血动物施用此类化合物来治疗多动性疾病和障碍(例如迟发性运动障碍)中的用途。同义词：二氢丁苯那嗪(Dihydrotetrabenazine)；DTBZ；DHTBZ同义词：d6-二氢丁苯那嗪；d6-DTBZ；d6-DHTBZ
技术介绍
非自主运动和身体反复运动是由于长期暴露于用多巴胺胺阻断剂(如抗精神病剂)进行的药疗而引起的多动性运动障碍的典型症状。对多动性运动障碍的实际机制仍不清楚。先前数据支持对多巴胺受体(如D2)的上调和超敏化的假设，引起多巴胺能神经传递长期减少并且造成多动性运动障碍。多动性运动可能始于咀嚼、受影响的正常言语、呼吸、运动障碍和平衡。在一些严重的情况下，其将导致自我伤害、裂伤和无法正常生活。迟发性运动障碍(TD)是多动性运动障碍家族中的一种，且特征通常在于口面区域中的非自主多动性运动以及四肢和躯干中的舞蹈手足徐动症。一般来说，TD可以因长期暴露于抗精神病药而罹患，并且通常甚至在中断治疗之后仍持续存在。囊泡单胺转运体-2(VMAT2)是将单胺(如多巴胺、血清素、组胺和去甲肾上腺素)从突触前转运到突触囊泡中的膜蛋白。3-异丁基-9,10,二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮，也被称为丁苯那嗪(TBZ，)是一种有效(IC50是3.2nM，Scherman等人，《美国国家科学学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》,1983,80,584-588)和可逆的VMAT2抑制剂，并且已被用作多动性运动障碍，例如与亨廷顿病(Huntington'sdisease)相关的舞蹈症和TD的治疗。然而，观察和报告了一些与TBZ脱靶相关的副作用，包括抑郁症、镇静、嗜眠、头晕、失眠、静坐不能和帕金森症(parkinsonism)。因此，发布了的严格风险评估和缓解策略(RISKEvaluationandMitigationStrategy；REMS)，并且需要对与副作用有关的药疗进行个性化投配、剂量滴定和管理。TBZ是外消旋混合物且呈现两个手性中心。其可快速且充分代谢成其还原形式，3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇，称为二氢丁苯那嗪(DHTBZ)。由于外消旋混合物的性质，DHTBZ可呈现为四种异构体，(±)-α-DHTBZ和(±)-β-DHTBZ，其中异构体在患者之间可以是高度可变的程度(Mehvar等人，《药物代谢与处置(DrugMetab.andDispos.)》,1987,15,250-255)。在这些异构体中，(+)-α-DHTBZ或2R,3R,11bR-DHTBZ被视为主要活性代谢物并且呈现极佳VMAT2结合力和脱靶选择性。另一方面，其它立体异构体展现可变的药理作用，如对中度VMAT2结合较弱和对一些脱靶受体的高亲和力(Grigoriadis等人，《药理学和实验疗法杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)》,2017,361,454-461)。已批准TBZ作为多动性障碍药疗；然而，由于通过广泛的首过效应和脱靶现象引起的TBZ代谢复杂性，可变生物利用率可以引起患者间的治疗结果可变。同样，短半衰期和低生物利用率可能导致每天三次的更高给药频率。由复杂外消旋代谢物引起的TBZ脱靶效应可产生数种严重副作用，包括自杀倾向、抑郁症、镇静、嗜眠、头晕、失眠、静坐不能和帕金森症。个体的基因分型可以呈现TBZ的不同代谢程度以产生每一代谢物的可变浓度水平。此外，由于基因分型问题，需要进行TBZ的剂量滴定。因为与TBZ相关的严重副作用与代谢复杂性有关，其中所产生的异构代谢物在患者之间可以是高度可变的。一些代谢物的不良脱靶选择性已显示出会引起这些严重副作用。因此，可以通过以单一立体异构体形式施用代谢物或其衍生物来避免与立体化学代谢物相关的问题。美国专利8039627中所描述的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(缬苯那嗪(Valbenazine)，VBZ，)为对单一立体异构体(+)-(α)-DHTBZ进行缬氨酸取代的前药。前药为以非活性(或显著较低活性)形式施用的药理学物质(药物)。一旦施用，前药在体内代谢成其活性母体药物。施用单一立体异构体的前药可以通过避免暴露于二氢丁苯那嗪(DHTBZ)的所有立体异构体代谢物来提供优势。如美国专利8039627中所公开的，与缬氨酸共轭的VBZ[(+)-(α)-DHTBZ显示VAMT2结合亲和力Ki为187nM。相较于(+)-(α)-DHTBZ，VBZ不太有效，但对于VMAT2仍是非常强效的抑制剂。良好稳定性、极少或无VMAT2结合以及释放活性药物的合适水解速率为研发DHTBZ衍生物的长效储存法的关键参数。尽管一些先前技术已说明对含羟基DHTBZ的化学改性，但与酯化化合物相关的所得特性变化显著且不可预测。例如，Harriott等人，《药物化学进展报(Prog.Med.Chem.)》,2018,57,87-111,Aranda等人，《欧洲药物化学杂志(Euro.J.Med.Chem.)》,1990,25,369-374和Kilbourn等人，《手性(Chirality)》,1997,9,59-62中所描述的那些内容已显示DHTBZ中的羟基可以用于形成DHTBZ的不同酯变体。Aranda公开了DHTBZ的己酸酯(参见Aranda第370页，化合物编号6)，并且Kilbourn公开了DHTBZ的乙酸酯(参见Kilbourn第60页，右栏)。然而，这些类型的化合物不适合用作DHTBZ的前药。如在对审查员驳回2011/1/4提交的专利申请案第11/937,445号的回应中所公开的，在人类肝脏分析中进行测试时，未观测到这些化合物转化成(+)-α-DHTBZ；仅VBZ，缬氨酸改性的DHTBZ可释放活性(+)-α-DHTBZ。似乎用短链(C2和C6)脂肪族羧酸进行改性将使活性母体药物的释放低效。因此，这些现有技术化合物都不将充当(+)-α-DHTBZ的替代物，因为施用这些化合物不能产生活性代谢物(参见https://portal.uspto.gov/pair/view/BrowsePdfServlet？objectId＝GLZHR208PPOPPY2&lang＝DINO和https://portal.uspto.gov/pair/view/BrowsePdfServlet？objectId＝GLZHR20NPPOPPY2&lang＝DINO，《宣言(TheDeclaration)》)。Aranda报告了VMAT2结合亲和力(EC50)相比于对于(+)-(α)-DHTBZ呈6.7±1.1nM，对于己酸酯呈8.1±3.3nM(参见表1，第370页)。这对应于相比于对于(+本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171108 US 62/582,9791.一种式(I)化合物



包括其(+)-α-DHTBZ和(+)-β-DHTBZ异构形式或其药学上可接受的盐；
其中R1为含有12到26个碳原子的具有直链、支链、非环状、环状或未经取代或经取代结构的饱和或不饱和烷基衍生物，并且R2为-CH3或-CD3。


2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。


3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)



或其药学上可接受的盐；其中R为含有11到25个碳原子的具有直链、支链、非环状、环状或未经取代或经取代结构的饱和或不饱和烷基。


4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)



或其药学上可接受的盐；其中R为含有11到25个碳原子的具有直链、支链、非环状、环状或未经取代或经取代结构的饱和或不饱和烷基。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为棕榈酸酯。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为硬脂酸酯。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为山嵛酸酯。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为油酸酯。

【专利技术属性】
技术研发人员：李雨华，李成昶，黃文彥，
申请(专利权)人：逸达生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71