使用CCR3抑制剂治疗瘙痒、干燥症和相关疾病的方法和组合物技术

提供了用CCR3调节剂治疗皮肤病症的症状的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的CCR3调节剂，同时改善瘙痒、干燥症或其他皮肤病症影响的功能。本发明专利技术的方法可改善其症状和病因的皮肤病症包括湿疹、大疱性类天疱疮、特应性皮炎和银屑病。

Methods and compositions for the treatment of pruritus, dryness and related diseases with CCR3 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用CCR3抑制剂治疗瘙痒、干燥症和相关疾病的方法和组合物I.相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2017年10月13日提交的美国临时专利申请号62/572,251的提交日期的优先权；该申请的公开内容通过引用并入本文。II.专利
本专利技术涉及预防和治疗皮肤病症，例如瘙痒和干燥症及相关疾病。特别地，本专利技术涉及CCR3调节剂(例如CCR3抑制剂)在治疗和/或预防与皮肤有关的病症中的用途。III.引言以下内容仅作为背景信息提供，并且不被认为是本专利技术的现有技术。嗜酸性粒细胞相关的罕见疾病是其中嗜酸性粒细胞白细胞发挥关键的病理生理作用一组不常见的疾患。皮肤是嗜酸性粒细胞可以在病理上被上调的一个部位，导致广泛的感染性、过敏性、自身免疫性和肿瘤性皮肤疾病，例如特应性皮炎、银屑病和类天疱疮病症(RothN等人,Allergy,66(11):1477-86(2011))。尽管已知在疾病中的这些细胞是丰富的，但对皮肤嗜酸性粒细胞病理的病理生理机制了解甚少。对于这些罕见的嗜酸性皮肤疾病中的大多数，其病因和致病机理仍知之甚少，需要进一步的研究以取得临床诊断和有效治疗方法专利技术的进展(LongH等人,ClinRevAllergyImmunol,50(2):189-213(2016))。大疱性类天疱疮(BP)是最常见的自身免疫性皮肤表皮下起泡疾病。嗜酸性粒细胞浸润是BP的突出特征，并且其可以位于真皮上层，通常位于真皮-表皮交界处。其也存在于与BP相关的水泡中，并且其存在部分地将BP与其他起泡性皮肤病区分开(LeverWF,AMAArchDermSyphiol,64(6):727-53(1951)和EngAM等人,ArchDermatol.110(1):51-7(1974))。在皮肤损伤中，主要观察到低密度的嗜酸性粒细胞，表明其处于活化状态(TsudaS等人,JDermatol.19(5):270-79(1992))。此类活化的嗜酸性粒细胞通常位于基底膜区，并在角质形成细胞上显示脱粒(EngmannJ等人,ActaDermVenereol.97(4):464-71(2017))。嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)，特别是CC趋化因子配体(CCL)11(也称为嗜酸性粒细胞趋化因子-1)及其主要受体C-C基序趋化因子受体3(CCR3)已在BP病变中得到证实(FrezzoliniA等人,EurJDermatol.12(1):27-31(2002))。而且，嗜酸性粒细胞趋化因子由水泡周围的角质形成细胞强烈表达，并在与组织嗜酸性粒细胞数量相关的水泡液中被高水平检测到(WakugawaM等人,BrJDermatol.143(1):112-16(2000))。在几乎所有患者中均观察到严重的瘙痒和水泡。(JAMADermatol,49(3):382(2013))。BP的护理标准包括局部或口服皮质类固醇，包括局部氯倍他索、局部倍他米松、局部糠酸莫米松和口服泼尼松。(ZhaoCY等人,F1000Research2015,4(F1000FacultyRev):1313)。但是，高剂量的口服糖皮质激素耐受性较差，尤其是在老年人中。(JolyP等人,DrugsAging22(7):571-76(2005))。另外，口服皮质类固醇可能导致较高的死亡率(同上)。并且局部皮质类固醇必须利用包裹在整个身体上施用，增加了患者和护理人员的负担并降低了依从性。此外，BP还可能对皮质类固醇有抗性，因此需要具有不同的交替作用的新药。嗜酸性粒细胞也是特应性皮炎(AD)的重要组成部分，AD是具有特定免疫和炎症机制的慢性炎性皮肤疾病。已经由AD患者中嗜酸性粒细胞增多症和AD病变中的嗜酸性粒细胞浸润的存在暗示了嗜酸性粒细胞在AD中的作用(LiuFT等人,ClinRevAllergyImmunol.41(3):298-310(2011))。此外，患者的嗜酸性粒细胞血液水平(MK等人,Dermatology.185(2):88-92(1992))以及血液中嗜酸性粒细胞特异性颗粒蛋白水平(LeifermanKM,JAmAcadDermatol.(6Pt2):1101-12(1991))与AD疾病活动相关。已经提出了外周血嗜酸性粒细胞增多症作为将特应性AD与非特应性AD区分开的诊断工具(NishimotoM等人,Arerugi.47(6):591-6(1998))，提示靶向嗜酸性粒细胞的治疗剂在至少部分AD患者中可能特别有效。局部神经源性炎症是AD的关键组成部分(MiseryL,ClinRevAllergyImmunol.41(3):259-66(2011))，并且瘙痒通常是BP的显著的未经处理的症状，并且在BP和AD患者之间观察到一些相似之处(Kulczyck-SiennickaL,BiomedResInt.5965492(2017))。由于在炎症性肠病中已经显示嗜酸性粒细胞定位于神经(SmythCM等人,PLoSOne.8(5):e64216(2013))，因此嗜酸性粒细胞是涉及慢性局部炎症的疾病进展和维持的潜在关键参与者。此外，已经显示嗜酸性粒细胞相关神经病与皮肤去神经支配有关(ChaoCC等人,ArchNeurol.64(7):959-65(2007))。已经显示在嗜酸性粒细胞和神经之间有多种分子途径重叠。例如，神经肽物质P(SP)由神经和嗜酸性粒细胞二者分泌(AkiyamaT等人,Pain.155(1):80-92(2014))，而体外刺激的AD患者的嗜酸性粒细胞产生大量BDNF(RRaapU等人,JAllergyClinImmunol.115(6):1268-75(2005))，已知BDNF是促进神经元成熟和增殖的神经营养因子。此外，人嗜酸性粒细胞在神经刺激下产生神经营养蛋白并分泌NGF，其为感觉神经元的神经营养因子，可能有助于增强AD患者的神经反应(KobayashiH等人,Blood.\99(6):2214-20(2002))。多种小鼠模型概括了BP的某些特征，特别是表皮下起泡、补体激活、肥大细胞脱粒、嗜中性粒细胞浸润和蛋白酶分泌，但没有BP的嗜酸性粒细胞组分(HeimbachL等人,GItalDermatolVenereol.144(4):423-31(2009)和UjiieH等人,JImmunol.184(4):2166-74(2010))。这些小鼠模型缺乏嗜酸性粒细胞的贡献并且相对短暂(总体上几天)并不能提供用于研究BP本身的合适的临床前工具。然而，另一些方法，例如局部暴露于皮肤敏化剂噁唑酮也会触发嗜酸性粒细胞募集、瘙痒和皮肤神经病(HaoliJ等人,JInvestDermatol.129(1):31–40(2009)和LiuB等人,FASEBJ.27(9):3549-63(2013))，提供了用于研究基于嗜酸性粒细胞的潜在治疗剂对BP、AD和其他嗜酸性粒细胞相关皮肤疾病的关键特征的功效的临床前模型。因此，在临床前模型中使用靶向方法重现这些疾病的特定特征可以帮助确定基于嗜酸性粒细胞的治疗剂对诸如嗜酸性粒细胞募集、瘙痒、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗被诊断患有皮肤病症的受试者的皮肤病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物以治疗所述受试者的所述皮肤病症：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 US 62/572,2511.一种治疗被诊断患有皮肤病症的受试者的皮肤病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物以治疗所述受试者的所述皮肤病症：



其中
A是CH2、O或N-C1-6-烷基；
R1选自
·NHR1.1、NMeR1.1；
·NHR1.2、NMeR1.2；
·NHCH2-R1.3；
·NH-C3-6-环烷基，其中任选地一个碳原子被氮原子替换，其中环任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、NHSO2-苯基、NHCONH-苯基、卤素、CN、SO2-C1-6-烷基、COO-C1-6-烷基；
·C9或10双环，其中一个或两个碳原子被氮原子替换，并且环体系通过氮原子与式1的基本结构键合，并且其中环体系任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、COO-C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、O-C1-6-烷基、NO2、卤素、CN、NHSO2-C1-6-烷基、甲氧基-苯基；
·选自NHCH(吡啶基)CH2COO-C1-6-烷基、NHCH(CH2O-C1-6-烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被卤素或CN取代；
·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑取代；
R1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-亚烯基-OH、C2-6-亚炔基-OH、CH2CON(C1-6-烷基)2、CH2NHCONH-C3-6-环烷基、CN、CO-吡啶基、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-烷基、N(SO2-C1-6-烷基)(CH2CON(C1-4-烷基)2)O-C1-6-烷基、O-吡啶基、SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-亚烷基-OH、SO2-C3-6-环烷基、SO2-哌啶基、SO2NH-C1-6-烷基、SO2N(C1-6-烷基)2、卤素、CN、CO-吗啉基、CH2-吡啶基或杂环，所述残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、NHC1-6-烷基和＝O；
R1.1.1是H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷基、CH2CON(C1-6-烷基)2、CH2CO-氮杂环丁烷基、C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基、CH2-吡喃基、CH2-四氢呋喃基、CH2-呋喃基、C1-6-亚烷基-OH或噻二唑基，其任选地被C1-6-烷基取代；
R1.1.2是H、C1-6-烷基、SO2C1-6-烷基；
或者R1.1.1和R1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个N或O以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、OH、＝O；
或者
R1.1是苯基，其中两个相邻的残基一起形成五元或六元碳环芳族或非芳族环，任选彼此独立地包含一个或两个N、S或SO2以替换环的碳原子，其中所述环任选地被C1-4-烷基或＝O取代；
R1.2选自
·杂芳基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、CH2COO-C1-6-烷基、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-烷基、CONH2、O-C1-6-烷基、卤素、CN、SO2N(C1-6-烷基)2或杂芳基，所述残基任选地被一个或两个选自C1-6-烷基的残基取代；
·杂芳基，其任选地被彼此独立地包含两个N、O、S或SO2以替换环的碳原子的五或六元碳环非芳族环取代；
·芳香族或非芳香族C9或10双环，其中一个或两个碳原子被N、O或S替换，各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：N(C1-6-烷基)2、CONH-C1-6-烷基、＝O；
·杂环非芳族环，其任选地被吡啶基取代；
·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被NHCO-C1-6-烷基取代，
R1.2.1是H、C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基、C1-4-亚烷基-苯基、C1-4-亚烷基-呋喃基、C3-6-环烷基、C1-4-亚烷基-O-C1-4-烷基、C1-6-卤代烷基或者五或六元碳环非芳族环，所述环任选地彼此独立地包含一个或两个N、O、S或SO2以替换环的碳原子，任选地被4-环丙基甲基-哌嗪基取代；
R1.2.2是H、C1-6-烷基；
R1.2.3是五或六元碳环非芳族环，其任选地彼此独立地包含一个或两个N、O、S或SO2以替换环的碳原子；
R1.3选自苯基、杂芳基或吲哚基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C1-6-烷基、O-C1-6-卤代烷基、苯基、杂芳基；
R2选自由以下组成的组：C1-6-亚烷基-苯基、C1-6-亚烷基-萘基和C1-6-亚烷基-杂芳基；各自任选地被一个、两个或3个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、O-C1-6-烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素；
R3是H、C1-6-烷基；
R4是H、C1-6-烷基；
或者R3和R4一起形成CH2-CH2基团。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病症表现出瘙痒、干燥症或大疱性类天疱疮(BP)的症状。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式1的化合物：
A是CH2、O或N-C1-4-烷基；
R1选自
·NHR1.1、NMeR1.1；
·NHR1.2、NMeR1.2；
·NHCH2-R1.3；
·NH-C3-6-环烷基，其中任选地一个碳原子被氮原子替换，其中环任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、NHSO2-苯基、NHCONH-苯基、卤素、CN、SO2-C1-6-烷基、COO-C1-6-烷基；
·C9或10双环，其中一个或两个碳原子被氮原子替换，并且环体系通过氮原子与式1的基本结构键合，并且其中所述环体系任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、COO-C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、O-C1-6-烷基、NO2、卤素、CN、NHSO2-C1-6-烷基、间甲氧基苯基；
·选自NHCH(吡啶基)CH2COO-C1-6-烷基、NHCH(CH2O-C1-6-烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被Cl取代；
·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；
R1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、CH2CON(C1-6-烷基)2、CH2NHCONH-C3-6-环烷基、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-亚烷基-OH、SO2-C3-6-环烷基、SO2-哌啶基、SO2NH-C1-6-烷基、SO2N(C1-6-烷基)2、卤素、CN、CO-吗啉基、CH2-吡啶基或杂环，所述残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、NHC1-6-烷基、＝O；
R1.1.1是H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷基、CH2CON(C1-6-烷基)2、CH2CO-氮杂环丁烷基、C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基、CH2-吡喃基、CH2-四氢呋喃基、CH2-呋喃基、C1-6-亚烷基-OH或噻二唑基，其任选地被C1-6-烷基取代；
R1.1.2是H、C1-6-烷基、SO2C1-6-烷基；
或者R1.1.1和R1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个O以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自CH2OH的残基取代；
R1.2选自
·杂芳基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、CH2COO-C1-6-烷基、CONR1.2.1R1.2.2、COO-C1-6-烷基、CONH2、O-C1-6-烷基、卤素、CN、CO-吡咯烷基、CO-吗啉基或杂芳基，所述残基任选地被一个或两个选自C1-6-烷基的残基取代；
·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：N(C1-6-烷基)2、CONH-C1-6-烷基、＝O；
·哌啶基，其任选地被吡啶基取代；
·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被NHCO-C1-6-烷基取代，
R1.2.1是H、C1-6-烷基；
R1.2.2是H、C1-6-烷基；
R1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C1-6-烷基、O-C1-6-卤代烷基；
R2选自CH2-苯基或CH2-萘基，两者任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、O-C1-6-烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素；或CH2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自卤素的残基取代；
R3是H、C1-4-烷基；
R4是H、C1-4-烷基；
或者R3和R4一起形成CH2-CH2基团。


4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式1的化合物是
A是CH2、O或NMe；
R1选自
·NHR1.1、NMeR1.1；
·NHR1.2、NMeR1.2；
·NHCH2-R1.3；
·NH-环己基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-4-烷基、NHSO2-苯基、NHCONH-苯基、卤素；
·NH-吡咯烷基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：SO2-C1-4-烷基、COO-C1-4-烷基；
·哌啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：NHSO2-C1-4-烷基、间甲氧基苯基；
·二氢吲哚基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-4-烷基、COO-C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、O-C1-4-烷基、NO2、卤素；
·选自NHCH(吡啶基)CH2COO-C1-4-烷基、NHCH(CH2O-C1-4-烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被Cl取代；
·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；
R1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、CH2CON(C1-4-烷基)2、CH2NHCONH-C3-6-环烷基、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、SO2-C1-4-烷基、SO2-C1-4-亚烷基-OH、SO2-C3-6-环烷基、SO2-哌啶基、SO2NH-C1-4-烷基、SO2N(C1-4-烷基)2、卤素、CO-吗啉基、CH2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-4-烷基、NHC1-4烷基、＝O；
R1.1.1是H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-卤代烷基、CH2CON(C1-4-烷基)2、CH2CO-氮杂环丁烷基、C1-4-亚烷基-C3-6-环烷基、CH2-吡喃基、CH2-四氢呋喃基、CH2-呋喃基、C1-4-亚烷基-OH或噻二唑基，其任选地被C1-4-烷基取代；
R1.1.2是H、C1-4-烷基、SO2C1-4-烷基；
或者R1.1.1和R1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个O以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自CH2OH的残基取代；
R1.2选自
·吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：C1-4-烷基、C3-6-环烷基、CH2COO-C1-4-烷基、CONR1.2.1R1.2.2、COO-C1-4-烷基、CONH2、O-C1-4-烷基、卤素、CO-吡咯烷基、CO-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文·P·布雷斯韦特，S·樱井·南，阿诺德·E·J·泰歇特，
申请(专利权)人：万能溶剂有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US