一种治疗痛风的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种治疗痛风的化合物及其制备方法和用途。该化合物如式I所示。本发明专利技术公开了所述化合物的制备方法，以及在制备治疗或预防痛风的药物中的用途。本发明专利技术还公开了包含所述化合物的组合产品。本发明专利技术提供的化合物可用于治疗炎症和痛风，还可用于治疗癌症。

A compound for the treatment of gout and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种治疗痛风的化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种治疗痛风的化合物，该化合物可用于治疗痛风，尤其对于急性期痛风具有显著的治疗效果。本专利技术还提供该化合物的制备方法及用途。
技术介绍
痛风是尿酸钠或尿酸钠结晶从超饱和的细胞外液沉积于组织或器官引起的一种临床综合征，血尿酸长期升高导致尿酸盐结晶沉淀在软组织是造成痛风的主要原因之一。目前市面上用于治疗痛风的西药通过不同机制可以治疗痛风，但存在较大的毒性不良反应和疗效差的问题。目前针对急性期临床上已有很多种治疗痛风的西药，包括秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素以及抑炎因子药物等。秋水仙碱会引起腹泻、腹痛、肝脏损伤以及剂量依赖性等不良反应；非甾体抗炎药物包括水杨酸钠、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、罗非昔布等容易引发心血管疾病；细胞因子拮抗剂研发成本较高且用药具有局限性。目前糖皮质激素类药物治疗痛风的有强的松和甲泼尼龙(中效糖皮质激素，其升糖、抗炎作用都不是最优，但是副作用也较小，对HPA轴的负反馈作用，对水电解质的影响都还在可接受的范围内)，适用于不能耐受非甾体抗炎药、秋水仙碱或肾功能不全者的痛风急性期。甲强龙在临床上起效时间很快，可以迅速抑制酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和。
技术实现思路
本文中描述一种治疗痛风的化合物。本文中还描述合成这样的化合物的方法、使用这样的化合物治疗疾病的方法，所述疾病包括其中所述化合物向患有疾病的患者提供治疗益处的疾病。本文中还描述包含所述化合物的组合产品，包括组合物、药物制剂、试剂盒。r>化合物本文所述的化合物，除非另有说明，否则可使用本领域技术人员已知的常规质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。本文中描述式I化合物，也包括式II的那些化合物。本文中所述的化合物包括式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物：其中，R1为-H、(C1-C4)烷基或-CH2-Ar(芳基)；R2为-H、(C1-C4)烷基或-CH2-Ar(芳基)；R3为-H、-OH、卤素、-OC(＝O)-(CH2)n-CH3或-OC(＝O)-Ar；n为0-4的整数；R4为-H、-OH、-OC(＝O)-(CH2)m-CH3或-OC(＝O)-Ar；m为0-4的整数；X和Y独立地选自H，-CH3或卤素；W为H，-CH3，或M和N独立地选自H，(C1-C4)烷基，-Ar(芳基)，杂芳基或苄基。在某些实施方案中，C-1与C-2位之间的虚线表示其除了单键外还可以为双键；在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：R1为-H或-CH2CH3；在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：R2为-H或-CH2CH3；在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：R3为-H、-OH、-Cl或-OAc、或-CH2CH3；在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：R4为-H、-OH、或在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：X为-H、-F或-Cl。在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：Y为-H、-CH3、-F或-Cl。在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：W为-H、α-CH3、β-CH3、α-OH、β-OH、或在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：R1为-H或-CH2CH3；在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：R2为-H或-CH2CH3；在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：R3为-OH或-OAc；在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：R4为-OH或-OAc；在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：X为-H；在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：Y为-H或-CH3；在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中：W为-H。在某些实施方案中，本专利技术涉及任意上述化合物，其中，-C＝N-O-R2包含Z/E两种构型并通过氢键和空间位阻可以确定，化合物Ⅰ中20位碳(17位侧链)的肟基团均为E构型(反式)。在另一实施方案中，W为基团时，是式II化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物，其中，R1、R2、R3、X、Y、M、N的定义如上文中所述。在某些实施方案中，本专利技术涉及的式II化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式II化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物中，M和N独立地选自H，(C1-C4)烷基，-Ar(芳基)，杂芳基或苄基。在某些实施方案中，本专利技术涉及下表编号1-17的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物：许多病症可以使用本文中所述的化合物进行治疗。例如，本文中所述的化合物可用于治疗痛风，尤其对于急性期痛风具有显著的治疗效果。另一方面，本文中所述的化合物中取代基可延长该化合物在体内的代谢周期，具有相对更为中长效的抗痛风效果。本文中所述的化合物还具有较强的抗炎药效，主要对炎症反应通路中糖皮质激素受体GRa、糖皮质激素受体GRb、促炎因子TNF-α、炎症保护因子IL-10的表达起到调节作用。因此本文中所述的化合物还可用于治疗炎症。本文中所述的化合物还可用于治疗癌症(或肿瘤)，例如人肺腺癌、人急性淋巴母细胞白血病、人B细胞淋巴瘤、人乳腺癌、人恶性胶质母细胞瘤、人肝癌、人宫颈癌、人非小细胞肺癌、人骨肉瘤、人结肠癌、人成骨肉瘤、人Burkitt`s淋巴瘤等不同肿瘤。制备方法一般的合成方法在一些实施方案中，可以使用下面合成路线I-IV中所描述制备本专利技术中的化合物。合成路线I中，在碱性条件下，底物中的羰基与盐酸羟胺反应，可以很容易制备出通式中R1和/或R2位的肟基团。在合成路线II中，在碱性条件下，底物中的羟基与酰化试剂(例如ROCl，具体如酰氯)，发生反应，可以很容易制备出通式中R3位和/或R4位对应的酰基化产物。在本专利技术实施例2、5、11、14、15、16、17化合物的制备中，可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物：/n

【技术特征摘要】
1.式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物：



其中，
R1为-H、(C1-C4)烷基或-CH2-Ar；
R2为-H、(C1-C4)烷基或-CH2-Ar；
R3为-H、-OH、卤素、-OC(＝O)-(CH2)n-CH3或-OC(＝O)-Ar；n为0-4的整数；
R4为-H、-OH、-OC(＝O)-(CH2)m-CH3或-OC(＝O)-Ar；m为0-4的整数；
X和Y独立地选自H，-CH3或卤素；
W为H，-CH3，或
M和N独立地选自H，(C1-C4)烷基，-Ar(芳基)，杂芳基或苄基。


2.根据权利要求1所述的式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物，其中，
R1为-H或-CH2CH3；和/或，
R2为-H或-CH2CH3；和/或，
R3为-H、-OH、-Cl或-OAc、或-CH2CH3；和/或，
R4为-H、-OH、和/或，
X为-H、-F或-Cl；和/或，
Y为-H、-CH3、-F或-Cl；和/或，
W为-H、α-CH3、β-CH3、α-OH、β-OH、


3.根据权利要求1所述的式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物，其中，
R1为-H或-CH2CH3；和/或，
R2为-H或-CH2CH3；和/或，
R3为-OH或-OAc；和/或，
R4为-OH或-OAc；和/或，
X为-H；和/或，
Y为-H或-CH3；和/或，
W为-H。


4.式II化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式II化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物：



其中，R1、R2、R3、X、Y、M、N的定义与权利要求1-3任一项相同；
优选地，M和N独立地选自H，(C1-C4)烷基，-Ar，杂芳基或苄基。


5.结构如下的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物：











6.权利要求1所述式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物的制备方法，包括以下合成路线：






其中，R1、R2、R3、R4、X、Y、W...

【专利技术属性】
技术研发人员：李青松，姚林山，高金胜，苑菲，陈磊，张洪洋，
申请(专利权)人：深圳市松懋生物健康有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44