生物素交联剂、应用及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种新型的生物素交联剂、应用及其制备方法，所述生物素交联剂为6‑(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐，所述制备方法包括如下步骤：步骤S1,使生物素与N‑羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应，生成生物素‑N‑琥珀酰亚胺基酯；步骤S2，使所述生物素‑N‑琥珀酰亚胺基酯与6‑氨基己酸反应生成生物素氨基己酸；步骤S3,使所述生物素氨基己酸与N‑羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐发生缩合反应，生成6‑(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。根据本发明专利技术实施例的生物素交联剂的制备方法，合成路线简单、反应条件温和、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产；该生物素交联剂是一种水溶性的生物素交联剂，可以用于肿瘤治疗用药物靶向性修饰。

Biotin crosslinker, application and preparation method

【技术实现步骤摘要】
生物素交联剂、应用及其制备方法
本专利技术涉及化合物制备
，具体涉及一种生物素交联剂、应用及其制备方法。
技术介绍
生物素(Biotin)是存在于生物体中的生物活性小分子,是一种水溶性维生素，是人体和动物新陈代谢中不可缺少的物质。肿瘤细胞会过度表达生物素受体，需要大量的生物素供给才能满足其生长需求，因此将生物素连接到载体或药物上可以实现对肿瘤的靶向治疗。近来，生物素衍生物成为人们研究的热点之一，其衍生物有生物素-肿瘤药物、生物素-蛋白、生物素-亲和素标记物等，该类化合物在肿瘤靶向治疗与诊断、基因治疗、化学蛋白质组学与药物靶点的发现等领域有着广泛的应用。生物素衍生物引起众多学者的广泛关注，其原因主要有两个方面:一方面可用于肿瘤治疗，以期提高肿瘤药物的靶向性；另一方面，可用于肿瘤药物靶点的发现。此外，生物素衍生物在多药耐药性方面的研究也有重要的应用。因此，生物素-药物衍生物的设计、制备及应用成为药物靶向性修饰的一个重要研究方向。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种新型的生物素交联剂，其具有水溶性，能够应用于肿瘤靶向治疗用药物。本专利技术的目的还在于提供该生物素交联剂的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：根据本专利技术的一方面，提供一种生物素交联剂，所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。进一步地，所述6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐的结构式如下述式(1)所示：根据本专利技术的另一方面，提供一种将上述生物素交联剂在肿瘤靶向治疗用药物修饰中的应用。根据本专利技术的又一方面，提供一种生物素交联剂的制备方法，所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐，所述制备方法包括如下步骤：步骤S1,使生物素与N-羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应，生成生物素-N-琥珀酰亚胺基酯；步骤S2，使所述生物素-N-琥珀酰亚胺基酯与6-氨基己酸反应生成生物素氨基己酸；步骤S3,使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐发生缩合反应，生成6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。进一步地，所述步骤S1中，使所述生物素与N-羟基琥珀酰亚胺在第一缩合剂的作用下发生所述缩合反应，所述第一缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。进一步地，所述步骤S2中，在反应结束后，对于所述生物素氨基己酸进行纯化。进一步地，所述纯化为利用异丙醇或甲醇进行重结晶。进一步地，所述步骤S3中，使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐在第二缩合剂的作用下发生缩合反应，所述第二缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。需要说明的是，上述第一缩合剂和第二缩合剂彼此独立，也就是说，可以相同也可以不同。进一步地，还包括如下步骤：步骤S4，在反应结束后，对所述6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐进行纯化。进一步地，所述步骤S1至步骤S3中，使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂。本专利技术的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：根据本专利技术实施例的生物素交联剂的制备方法，该方法具有合成路线简单、反应条件温和、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点；根据本专利技术实施例的生物素交联剂，是一种水溶性的生物素交联剂，可以用于肿瘤治疗用药物靶向性修饰。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例对本专利技术实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。根据本专利技术实施例的生物素交联剂，是6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。具体地，其结构式可以如下述式(1)所示：该生物素交联剂具有水溶性，可以用于肿瘤治疗用药物靶向性修饰。作为其制备方法，例如可以包括如下步骤：步骤S1,使生物素与N-羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应，生成生物素-N-琥珀酰亚胺基酯。其中，所述生物素与N-羟基琥珀酰亚胺可以在第一缩合剂的作用下发生所述缩合反应，所述第一缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。更具体地，例如：在生物素的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入DCC(或DCC的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，并接着加入N-羟基琥珀酰亚胺，温度升至40-60℃进行反应，液相监控反应结束。待反应结束后，进行抽滤，其中的滤液通过旋转蒸发仪去除掉溶剂(即N,N-二甲基甲酰胺)，得到生物素-N-琥珀酰亚胺基酯。步骤S2，使所述生物素-N-琥珀酰亚胺基酯与6-氨基己酸反应生成生物素氨基己酸。更具体地，例如：将氨基己酸溶于1mol/l碳酸氢钠溶液中，控温在15℃左右，向其中滴加生物素-N-琥珀酰亚胺基酯溶于1L的N,N-二甲基甲酰胺的清液，滴加结束后，使其在室温下发生反应，生成生物素氨基己酸。进一步地，在反应结束后，对于所述生物素氨基己酸进行纯化。例如：在室温过夜反应后，通过TLC监控显示原料反应结束。此后通过调节体系的PH值＜5，使得大量固体析出，接着进行抽滤，滤饼为所得到的生物素氨基己酸粗品。对该生物素氨基己酸粗品，直接用异丙醇或甲醇进行重结晶，可以使其纯化。步骤S3,使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐发生缩合反应，生成6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。其中，可以使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐在第二缩合剂的作用下发生缩合反应，所述第二缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。具体地，例如：将生物素氨基己酸加热溶于N,N-二甲基甲酰胺中，再向其中加入DCC、N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐，室温下进行反应，生成6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。步骤S4，在反应结束后，对所述6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐进行纯化。具体地，例如：将体系冷至20℃以下，过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺，加入异丙醇回流打浆，趁热抽滤，滤饼部分即为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。滤饼还可以进一步进行异丙醇回流打浆、洗涤、抽滤、干燥等。下面，通过具体实施例进一步详细描述本专利技术。实施例1：2L三口烧瓶中，加入50g生物素和1LN,N-二甲基甲酰胺，搅拌十分钟后，室温(25℃)下，向其中加入55.2gDCC溶于100mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液，接着加入28.1gN-羟基琥珀酰亚胺，升温至45℃左右反应12h，液相监控反应结束。停止反应，抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺，得到生物素-N-琥珀酰亚胺基酯65.1g，此步骤摩尔收率93.1％。5L三口烧瓶中，强磁力搅拌，26.2g氨基己酸溶于800本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生物素交联剂，其特征在于，所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种生物素交联剂，其特征在于，所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。


2.根据权利要求1所述的生物素交联剂，其特征在于，所述6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐的结构式如下述式(1)所示。





3.根据权利要求1或2所述的生物素交联剂在肿瘤靶向治疗用药物修饰中的应用。


4.一种生物素交联剂的制备方法，其特征在于，所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐，所述制备方法包括如下步骤：
步骤S1,使生物素与N-羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应，生成生物素-N-琥珀酰亚胺基酯；
步骤S2，使所述生物素-N-琥珀酰亚胺基酯与6-氨基己酸反应生成生物素氨基己酸；
步骤S3,使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐发生缩合反应，生成6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。


5.根据权利要求4所述的生物素交联剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，使所述生物素与N-羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙豪义，顾耿峰，刘梦梦，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32