咔啉衍生物/类似物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于化学医药领域，提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供了式Ⅰ所示的化合物的类似物。生物学实验表明，本发明专利技术的化合物具有抗肿瘤活性，并且是一种很好的微管蛋白抑制剂，其中化合物91b不仅具有优异的抗肿瘤活性，还能够有效的促进微管蛋白的降解，同时还能够克服β‑tubulin III和P‑gp过表达引起的耐药，为临床用药提供了新选择。

Carboline derivatives / analogues and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
咔啉衍生物/类似物及其制备方法和用途
本专利技术涉及咔啉衍生物/类似物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，据统计，2010年中国城市地区主要死亡原因中，恶性肿瘤排位第一，占28.2％，自1987年恶性肿瘤导致的死亡率排首位以来，中国城市地区的恶性肿瘤患病率一直居高不下。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找新型抗肿瘤药物，一直是新药研究的热点。微管靶向剂是一类作用于微管蛋白破坏微管的动态平衡从而阻止肿瘤细胞增殖的抗癌药物，其作用机制有两种类型：一类是促进微管蛋白聚合的微管蛋白聚合剂或微管稳定剂(microtubulestabilizingagents,MSAs)，另一类是抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂或微管去稳定剂(microtubuledestabilizingagents,MDAs)。其中靶向紫杉醇位点的MTAs能够稳定微管，属于MSAs；靶向长春新碱[22]和秋水仙碱位点的MTAs能够导致微管变得不稳定，属于MDAs。迄今为止，总共发现了6个微管靶向剂结合位点，即紫杉醇位点、长春新碱位点、秋水仙碱位点、maytansine位点、laulimalide/pelorusideA位点和pironetin位点。针对目前已经发现的这6个微管抑制剂作用位点，已经报道的微管抑制剂要么促进微管蛋白聚合，要么抑制微管蛋白聚合，而通过直接靶向微管蛋白且促使微管蛋白降解的小分子还未见报道。咔啉类化合物以β-咔啉类化合物为主，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤以及抑制中枢神经系统等活性。其中，其在抗肿瘤方面，由于具有多靶点、抗瘤谱广等优点受到了人们的广泛关注。因此，以咔啉为母核，发现一系列新咔啉衍生物/类似物是非常有实际意义的工作。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类咔啉衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如式Ⅰ所示：X1、X2选自N或CH；Y选自CH2或NR3；Z选自NH、CH2或O；R1、R3选自H或C1～C3烷基；R2选自C1～C6烷基、C2～C6烯基、5～6元环烷基、取代或未取代的5～14元芳基，所述芳基含有0～1个杂原子，杂原子为N、O或S；X1为N、X2为CH、Y为NH、Z为CH2以及R1为H时，R2不为苯和二苯醚。进一步的，上述的化合物或其药学上可接受的盐，R2选自C1～C3烷基、C2～C4烯基、5～6元环烷基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的芘基、取代或未取代的苯基。优选的，R2选自甲基、乙基、异丁烯、环戊烷、环己烷、噻吩基、吡咯基、甲基取代的吡咯基、呋喃基、吡啶基、甲氧基取代的吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、芘基、苯基取代的苯基、-O(CH2)nR4取代的苯基，n＝0或1；R4选自苯基、取代的苯基、吡啶基、喹啉基、苯并二恶茂基或苯并二恶烷基。更优选的，R2选自甲基、乙基、异丁烯、环戊烷、环己烷、噻吩基、吡咯基、甲基取代的吡咯基、呋喃基、吡啶基、甲氧基取代的吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、芘基、苯基取代的苯基、-O(CH2)nR4取代的苯基，n＝0或1；R4选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙酰胺基取代的苯基、氰基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、甲硫基取代的苯基、苯基取代的苯基、二苯醚基、异辛烷基取代的苯基、吡啶基、喹啉基、苯并二恶茂基或苯并二恶烷基。进一步的，上述的化合物或其药学上可接受的盐，结构式如下：本专利技术还提供了上述化合物的类似物，结构如下：本专利技术还提供了一种药物组合物，由上述化合物或其药学上可接受的盐、上述的类似物为活性成分，添加药学上可接受的辅助性成分组成。本专利技术还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、上述的类似物、上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。进一步的，上述的用途，所述肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、淋巴癌、肺癌或卵巢癌。本专利技术还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、上述的类似物、上述的药物组合物在制备微管抑制剂中的用途；优选的，所述微管抑制剂为微管蛋白降解剂。进一步的，上述的用途，所述微管蛋白降解剂在降解微管蛋白时是通过泛素-蛋白酶体途径进行。进一步的，上述的用途，所述微管蛋白降解剂结合位点为秋水仙碱位点。本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：反应式中的R同上述R2；反应试剂及条件：a)SOCl2,MeOH,0℃下滴加SOCl2，滴加完毕后升至室温回流搅拌反应3小时；b)37％HCHO,MeOH,回流反应3小时；c)TCCA,Et3N,DMF,-20℃下反应1小时，升温至0℃反应2小时；d)85％NH2NH2·H2O,MeOH,回流搅拌反应6小时；e)NaNO2,浓盐酸,H2O,0℃；f)浓盐酸,H2O,回流；g)①醛Ti(iOPr)4,THF,室温；②NaBH(OAc)3,EtOH,室温。术语定义：本专利技术提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C6烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“环烷基”是指不包含杂原子的饱和的环状烃基，其可以是单环结构，也可以是多环结构，例如：环丙烷基(3元)、环己烷基(6元)。术语“烯基”是指由碳和氢原子组成的至少含有一个双键的直链或支链的烃链基团，例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基。术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠环基团，芳基可以是完全芳香族的基团，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基等。芳基中的碳原子可以被杂原子取代，杂原子选自硫、氧和/或氮，例如噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、喹啉、吲哚等术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的有机盐和无机盐，优选无机盐、药学上可接受的无毒的酸形成的盐，包括但不限于，与氨基反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、硝酸盐,有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、盐酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：



X1、X2选自N或CH；
Y选自CH2或NR3；
Z选自NH、CH2或O；
R1、R3选自H或C1～C3烷基；
R2选自C1～C6烷基、C2～C6烯基、5～6元环烷基、取代或未取代的5～14元芳基，所述芳基含有0～1个杂原子，杂原子为N、O或S；
X1为N、X2为CH、Y为NH、Z为CH2以及R1为H时，R2不为苯和二苯醚。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R2选自C1～C3烷基、C2～C4烯基、5～6元环烷基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的芘基、取代或未取代的苯基；
优选的，R2选自甲基、乙基、异丁烯、环戊烷、环己烷、噻吩基、吡咯基、甲基取代的吡咯基、呋喃基、吡啶基、甲氧基取代的吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、芘基、苯基取代的苯基、-O(CH2)nR4取代的苯基，n＝0或1；
R4选自苯基、取代的苯基、吡啶基、喹啉基、苯并二恶茂基或苯并二恶烷基；
更优选的，R2选自甲基、乙基、异丁烯、环戊烷、环己烷、噻吩基、吡咯基、甲基取代的吡咯基、呋喃基、吡啶基、甲氧基取代的吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、芘基、苯基取代的苯基、-O(CH2)nR4取代的苯基，n＝0或1；
R4选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈俐娟，黎勇，杨建洪，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51