苯基吡咯烷类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了苯基吡咯烷类衍生物及其制备方法，该类化合物通式如式(A)所示，

Phenyl pyrrolidine derivatives and their preparation

【技术实现步骤摘要】
苯基吡咯烷类衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一种新型的苯基吡咯烷类化合物，及其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及作为PDE4抑制剂的用途。
技术介绍
磷酸二酯酶(缩写为PDE)，或更精确地为3',5'-环核苷酸磷酸二酯酶，是催化第二信使cAMP(环腺苷酸)和cGMP(环鸟苷酸)水解为5'-AMP(5'-腺苷一磷酸)和5'-GMP(5'-鸟苷一磷酸)的酶。在至今已鉴别出的11种磷酸二酯酶中，其中PDE4、PDE7和PDE8对于cAMP有特异性。PDE4是免疫和炎性细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中表达的cAMP最重要的调节剂(Z.Huang，CurrentMed.Chem.13，2006，第3253-3262页)。由于cAMP为炎性反应调节的关键性第二信使，因此已发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调节炎性细胞的炎性反应。PDE4的抑制作用能有效治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、特应性皮炎(AD)等炎性疾病。PDE4受体包括PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D等多种亚型，PDE4D受体抑制会导致呕吐等副反应，选择性的PDE4B抑制作用能改善呕吐副作用的发生(OsamuSuzuki等，JPharmacolSci123,219-226,2013)。此外，环核苷酸(cAMP和cGMP)为调节平滑肌的收缩性的重要的第二信使。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)水解环核苷酸，并且在调节细胞内环核苷酸的水平和作用的持续时间中是重要的。抑制PDE的化合物提升了环核苷酸的细胞水平并因此松弛了多种类型的平滑肌。研究显示磷酸二酯酶4(PDE4)为cAMP特异性的并且在膀胱中大量表达。PCT专利申请WO2016040083A1公开了某些氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷类化合物，其作为PDE4的抑制剂并由此可用于治疗膀胱过度活动症(OAB)包括相关症状例如尿频和尿急和其他病症的缓解。目前炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病等领域的治疗取得了一定的进展，但仍有大量的患者需要更优、更有效的临床治疗药物和方案。鉴于此，本专利技术在现有技术基础上设计了系列化合物，以提供结构新颖、药效更好、生物利用度高、成药性强的PDE4抑制剂，用于有效治疗PDE4相关的疾病、病症，包括但不限于炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反应、关节炎性疾病、皮肤炎性疾病、炎症性肠病以及与平滑肌收缩性相关的疾病等。
技术实现思路
本专利技术提供一种通式(A)所示化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：其中X选自O或S；Y和Z各独立选自N或CR1；R和R1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I或CN。本专利技术的优选方案，一种通式(A)所示的化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：其中，当X为S时，Y、Z独立选自N或CH；当X为O时，Y、Z均选自N；R选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基。本专利技术的优选方案，一种通式(A)所示的化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药，其中化合物为：本专利技术还提供药物组合物，其包含式(A)所示化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的载体、稀释剂和赋形剂，所述药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。本专利技术涉及通式(A)所示化合物的合适的药学上可接受的盐包括，但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。根据前文所述，任何本文中提到的本专利技术化合物均包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或它们的组合。除了药学可接受的盐外，本专利技术还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本专利技术化合物的鉴别、表征或纯化。进一步，本专利技术涉及通式(A)所示的化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐、前药，在制备治疗与磷酸二酯酶-4(PDE4)有关疾病的药物中的用途。本专利技术的优选方案，其中与磷酸二酯酶-4(PDE4)有关的疾病选自炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反应、关节炎性疾病、皮肤炎性疾病、炎症性肠病以及与平滑肌收缩性相关的疾病。本专利技术的优选方案，其中变应性疾病选自哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺炎、变应性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征。本专利技术的优选方案，其中皮肤炎性疾病选自特发性皮炎、银屑病、或荨麻疹。本专利技术的优选方案，其中关节炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎或脊椎炎。本专利技术的优选方案，其中炎症性肠病选自溃疡性结肠炎和克罗恩病。本专利技术的优选方案，其中与平滑肌收缩性相关的疾病选自膀胱过度活动症及其相关症状例如尿频和尿急。本专利技术还涉及治疗与磷酸二酯酶-4(PDE4)有关的疾病方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。本专利技术的所述化合物可以联合其他的治疗剂联合给药。“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn形成的金属盐；衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的盐，包括天然存在的取代或未取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如铵、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶或聚胺树脂形成的有机盐；衍生自无机酸和有机酸的盐包括但不限于硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等形成的有机盐。“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。...

【技术保护点】
1.一种通式(A)所示化合物，其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(A)所示化合物，其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：



其中X选自O或S；Y和Z各独立选自N或CR1；
R和R1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I或CN。


2.根据权利要求1所述的通式(A)所示的化合物，其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药，其特征在于，



其中，当X为S时，Y、Z独立选自N或CH，当X为O时，Y、Z均选自N；
R选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基。


3.根据权利要求1或者2所述的化合物，其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药，其中化合物选自如下结构之一：







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【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，李莉娥，盛锡军，魏用刚，龙艳，付强强，
申请(专利权)人：湖北生物医药产业技术研究院有限公司，人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42