经皮制剂制造技术

本公开内容涉及包含异硫氰酸酯或异氰酸酯的经皮组合物。

Transdermal preparation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经皮制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2017年9月15日提交的美国临时专利申请No.62/559,156的权益，其在此通过引用整体并入。
技术介绍
治疗剂的经皮施用(transdermaladministration)具有许多优点，包括方便和避免胃肠道代谢。但是在不存在渗透增强剂(penetrationenhancingagent)的情况下，许多治疗剂不能够以治疗有效的浓度渗透皮肤。因此，需要促进治疗剂渗透通过皮肤的组合物。有利地经皮递送的治疗剂包括异硫氰酸酯和异氰酸酯。这样的化合物由于其抗癌作用而在治疗上可用。参见例如WattenbergLW.Inhibitionofcarcinogen-inducedneoplasiabysodiumcyanate，tert-butylisocyanate，andbenzylisothiocyanateadministeredsubsequenttocarcinogenexposure.CancerResearch.1981Aug1；41(8)：2991-4.；HechtSS.Chemopreventionofcancerbyisothiocyanates，modifiersofcarcinogenmetabolism.TheJournalofnutrition.1999Mar1；129(3)：768S-74S；ShapiroTA，FaheyJW，WadeKL，StephensonKK，TalalayP.Humanmetabolismandexcretionofcancerchemoprotectiveglucosinolatesandisothiocyanatesofcruciferousvegetables.CancerEpidemiologyandPreventionBiomarkers.1998Dec1；7(12)：1091-100；GuptaP.etal.，PhenethylIsothiocyanate：Acomprehensivereviewofanti-cancermechanisms，BiochimBiophysActa.2014December；1846(2)：405-424；Gupta，P.etal.“MolecularTargetsofIsothiocyanatesinCancer：RecentAdvances.”Molecularnutrition&foodresearch58.8(2014)：1685-1707。考虑到异硫氰酸酯和异氰酸酯的化学治疗和化学保护活性，需要促进异硫氰酸酯和异氰酸酯渗透通过皮肤的组合物。
技术实现思路
本公开内容涉及包含第一组分、第二组分、C2-10烷基醇和具有1至25个碳原子的有机酸以及治疗剂的组合物，其中第一和第二组分以及治疗剂在本文中进一步限定。还描述了制备和使用这些组合物的方法。具体实施方式通过参考所期望实施方案及其中包括的实例的以下详细描述，可更容易地理解本公开内容。在以下说明书和所附权利要求书中，将提及多个术语，其具有以下含义。在说明书和权利要求书中所使用的术语“包含/包括”可包括“由…组成”和“基本上由…组成”的实施方案。本文中所使用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“带有”“可/可以”、“含有”及其变化形式旨在为开放式连接性短语、术语或词语，其要求存在所指定的成分/步骤并且允许存在其他成分/步骤。然而，这样的描述应解释为还将组合物或方法描述为“由所列举的成分/步骤组成”和“基本上由所列举的成分/步骤组成”，其允许仅存在所指定的成分/步骤以及可能由此产生的任何杂质，并且不包括其他成分/步骤。除非相反地指出，否则数值应理解为包括当简化为相同数量的有效数字时相同的数值和与所述值相差小于本申请中为确定该值所描述之类型的常规测量技术的实验误差的数值。本文中公开的所有范围均包括所列举的端点并且是可独立组合的(例如，“2至10”的范围包括端点2和10，以及所有的中间值)。本文中公开的范围的端点和任何值不限于精确的范围或值；其不足够精确而包括近似于这些范围和/或值的值。本文中所使用的近似性语言可应用于修饰可变化而不导致与其相关的基本功能改变的任何定量表述。因此，在一些情况下，由例如“约/大约”和“基本上”的一个或更多个术语修饰的值可不限于所指定的精确值。在至少一些情况下，近似性语言可对应于用于测量该值的仪器的精密度。修饰词“约/大约”还应被认为公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“约2至约4”还公开了范围“2至4”。术语“约/大约”可指指定数的加减10％。例如，“约10％”可表示9％至11％的范围，并且“约1”可意指0.9至1.1。“约/大约”的其他含义可根据情况(例如舍入)而显而易见，因此，例如“约1”还可意指0.5至1.4。本文中所使用的“烷基”是指具有指定数目碳原子、通常1至20个碳原子、例如1至8个碳原子、例如1至6个或1至7个碳原子的直链和支链。例如，C1-6烷基涵盖具有1至6个碳原子的直链和支链烷基二者。当提及具有特定数目的碳的烷基残基时，旨在涵盖具有该数目的碳的所有支链和直链形式；因此，例如“丁基”意指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。烷基的一些实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。烷基可任选地被一个或更多个卤素原子(F、Cl、Br或I)、羟基、烷氧基或甲亚磺酰基(methylsulfinyl)(即，CH3-S(O)-)取代。本文中所使用的“芳基”当单独或作为取代基的一部分使用时是指在环中具有5或10个碳原子的单环或双环芳香烃环结构，其中环中的一个或更多个碳原子任选地被取代。取代基可包括一个或更多个卤素原子、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基。卤素原子包括氯、氟、溴和碘。C1-6烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。芳基(经取代和未经取代)的一些实例包括苯基、萘基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、溴苯基、碘苯基、氯氟苯基、氟萘基、二氟萘基、氯萘基、溴萘基、碘萘基、甲基苯基、乙基苯基、(三氟甲基)苯基等。术语“C1-C6烷”当单独使用或作为取代基的一部分使用时是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂肪族接头，并且包括例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-和-C(CH3)2-。在一些方面，C1-C6烷可被一个或更多个取代基取代。本文中所使用的“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基。该基团关于双键可以是顺式或反式构型。该基团还可以是芳族基团，例如苯基或亚苯基部分。典型的烯基包括但不限于：乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，其包含：/n式(IV)治疗剂：/nR

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170915 US 62/559,1561.组合物，其包含：
式(IV)治疗剂：
R4-N＝C＝Z(IV)
其中Z是S或O，并且R4是C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷-芳基、或芳基；以及：
-式(I)化合物：
R-(OCH2CH2)y-OH(I)
其中R是C1-20烷基或C2-20烯基，并且y是1至25；
-式(III)酰胺：
R2-N(R1)-C(O)-R3(III)
其中每个R1独立地是H或C1-3烷基，并且R2和R3与其所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的内酰胺；
-C2-10烷基醇；
-具有1至25个碳原子的有机酸，所述有机酸是脂肪酸。


2.权利要求1所述的组合物，其中R是C1-20烷基。


3.权利要求2所述的组合物，其中所述式(I)化合物是聚西托醇1000、乙氧基化的十八烷-1-醇、聚氧乙烯(12)十三烷基醚、聚氧乙烯(10)十三烷基醚、脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯支链壬基环己基醚、九乙二醇单十二烷基醚、23-{[4-(2，4，4-三甲基-2-戊烷基)环己基]氧基}-3，6，9，12，15，18，21-七氧杂二十三烷-1-醇，或其组合。


4.权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物是九乙二醇单十二烷基醚。


5.权利要求1所述的组合物，其中R是C2-20烯基。


6.权利要求5所述的组合物，其中所述式(I)化合物是聚氧乙烯(10)油烯基醚、聚乙二醇叔辛基苯基醚，或其组合。


7.权利要求1所述的组合物，其中y是5至15。


8.权利要求1所述的组合物，其中y是8至10。


9.权利要求1所述的组合物，其中y是9。


10.权利要求1所述的组合物，其中R1是甲基、乙基或丙基。


11.权利要求1所述的组合物，其中所述内酰胺是吡咯烷酮。


12.权利要求11所述的组合物，其中所述吡咯烷酮是2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮或1-乙基-2-吡咯烷酮。


13.权利要求11所述的组合物，其中所述吡咯烷酮是1-甲基-2-吡咯烷酮。


14.权利要求1所述的组合物，其中所述C2-10烷基醇是甘油、丙二醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、1-辛醇，或其组合。


15.权利要求1所述的组合物，其中所述C2-10烷基醇是乙醇。


16.权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪酸。


17.权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸是丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、珍珠酸、硬脂酸、异硬脂酸、十九酸、花生酸、二十一酸、山萮酸、二十三酸、木蜡酸、二十五酸、蜡酸、二十七酸、褐煤酸、二十九酸、蜂花酸、三十一酸、虫胶蜡酸、叶虱酸、格地酸、蜡塑酸或三十六酸。


18.权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸是十六碳三烯酸、α亚麻酸、二十碳五烯酸、亚油酸、二十二碳二烯酸、花生四烯酸、二十四碳四烯酸、油酸、二十碳烯酸、神经酸、瘤胃酸、桐酸或茹米烯酸。


19.权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸是14-甲基十五烷酸、6-甲基辛酸、4-甲基-3-戊烯酸(焦芸香酸)、2-甲基-2E-丁烯酸(惕各酸)、2-甲基-2Z-丁烯酸(当归酸)、维太内酯(全反式视黄酸)、2-羟基辛酸或4-氧代戊酸。


20.权利要求1所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的Z是S。


21.权利要求20所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的R4是C1-6烷基。


22.权利要求21所述的组合物，其中所述式(IV)化合物是异硫氰酸甲酯、经取代的异硫氰酸甲酯、异硫氰酸乙酯、经取代的异硫氰酸乙酯、异硫氰酸丙酯、经取代的异硫氰酸丙酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸叔丁酯、经取代的异硫氰酸丁酯、异硫氰酸戊酯、经取代的异硫氰酸戊酯、异硫氰酸己酯或经取代的异硫氰酸己酯。


23.权利要求22所述的组合物，其中所述异硫氰酸丙酯是异硫氰酸异丙酯。


24.权利要求22所述的组合物，其中所述异硫氰酸丁酯是异硫氰酸叔丁酯。


25.权利要求22所述的组合物，其中所述经取代的异硫氰酸丁酯是1-异硫氰酸基-4-甲亚磺酰基丁烷。


26.权利要求20所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的R4是C2-6烯基。


27.权利要求26所述的组合物，其中所述式(IV)化合物是异硫氰酸乙烯酯、经取代的异硫氰酸乙烯酯、异硫氰酸丙烯酯、经取代的异硫氰酸丙烯酯、异硫氰酸丁烯酯、经取代的异硫氰酸丁烯酯、异硫氰酸戊烯酯、经取代的异硫氰酸戊烯酯、异硫氰酸己烯酯、经取代的异硫氰酸己烯酯。


28.权利要求27所述的组合物，其中所述异硫氰酸丙烯酯是异硫氰酸烯丙酯。


29.权利要求20所述的组合物，其中所述式...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文·霍夫曼，
申请(专利权)人：迪美公司，
类型：发明
国别省市：美国;US