一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类甾体化合物在制备PD‑1/PD‑L1抑制剂中的应用，所述PD‑1/PD‑L1抑制剂是甾体化合物，通式如式I所示：

Application of a class of steroids in the preparation of PD-1 / PD-L1 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
技术介绍
程序性死亡分子1(programmeddeath-1，PD-1)以及它的配体(programmeddeathligand-1，PD-L1)信号通路的激活可对T细胞功能产生负向的免疫调节，降低相关细胞因子的产生，从而引起免疫相关疾病的发生，例如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病和溃疡性结肠炎等。{李瑛,范忠义,尤文叶,等.PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫逃逸中的作用及临床意义[J].解放军医学院学报,2015,36(7):762-764；程远,黎军和.PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J].广东医学,2016,16(21):3301-3304.}。PD-1/PD-L1抑制剂是当前肿瘤免疫治疗领域的研究热点，PD-1/PD-L1单克隆抗体药物，例如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和特瑞普利单抗等，在治疗PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病方面中有着明显的效果。甾体类化合物是广泛存在于生物体组织内的一类重要的天然有机化合物，尤其是在海洋生物中分布广、含量高。本课题组长期从事海洋天然活性成分的研究，并且从海洋无脊椎动物及其共附生真菌中分离鉴定了若干甾体化合物，显示抗菌、抗病毒及抑制破骨细胞分化等生物活性。未发现该类化合物抑制PD-1/PD-L1结合的活性报道。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一方面是提供一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。所述PD-1/PD-L1抑制剂是T细胞免疫调节药物，它的作用机制是通过抑制PD-1/PD-L1这两种蛋白的结合来调节T细胞的免疫调节活性，从而介导细胞免疫调节相关疾病，因此，本申请的甾体化合物可以作为PD-1/PD-L1抑制剂使用，即本申请的甾体化合物可以制备T细胞免疫调节药物使用(或甾体化合物在制备T细胞免疫调节药物中的应用)。PD-1/PD-L1抑制剂是T细胞免疫调节剂，它的作用机制是通过抑制PD-1/PD-L1这两种蛋白的结合来发挥T细胞在免疫调节中的作用，从而介导变异细胞的免疫逃逸。因此，本申请的甾体化合物可以制备T细胞免疫调节剂使用(或甾体化合物在制备T细胞免疫调节剂中的应用)。所述免疫的相关疾病为器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫疾病。所述器官特异性自身免疫疾病为慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎。所述系统性自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病、溃疡性结肠炎。所述PD-1/PD-L1抑制剂是甾体化合物。所述甾体化合物的通式如式I所示：式I中，R1为H、OH或＝O；R2为H、OH或R2与R6以氧连接成环、或R2与R3一起为双键、或R2与R3以氧连接成环、或R2与R5中间以两个氧连接成环；R3为H、OH、＝O、或R3与R4一起为双键；R4为H、OH、＝O、或R4与R5一起为双键；R5为H、或R5与R8一起为双键、或R5与R6一起为双键；R6为H、OH、或R6与R7一起为双键；R7为H；R8为H或OH；R9为H或OH；R10选自以下a～g中的任一个结构：所述甾体化合物为(22E,24R)-麦角甾-7,22-二烯-3β-羟基-5α,9α-环氧-6-酮、(22E,24R)-麦角甾-5,8(14),22-三烯-3β,15β-二羟基-7-酮、(22E,24R)-麦角甾-5,8(14),22-三烯-3β,15α-二羟基-7-酮、(22E,24R)-麦角甾-5,8,22-三烯-3β-羟基-7-酮、(22E,24R)-麦角甾-7,22-二烯-3β,5α-二羟基-6-酮、麦角甾-7,9(11),22-三烯-3β,5α,6α-三醇、(22E,24R)-麦角甾-7,22-二烯-3β,5α,6α-三醇、(22E,24R)-麦角甾-8,22-二烯-5α,6α-环氧-3β,7α-二醇、胆甾-3β,5α,6β-三醇、胆甾-1β,3β,5α,6β-四醇、胆甾-3β,5α-二醇-6-酮、24(28)-烯-麦角甾-3β,5α-二醇-6-酮、(24R,22E)-22-烯-麦角甾-3β,5α-二醇-6-酮、胆甾-1β,3β,5α-三醇-6-酮、(22E)-22-烯-胆甾-1β,3β,5α-三醇-6-酮、24(28)-烯-麦角甾-1β,3β,5α-三醇-6-酮、胆甾-3β,5α,6β-三醇-1-酮、(22E)-22-烯-胆甾-3β,5α,6β-三醇-1-酮、24(28)-烯-麦角甾-3β,5α,6β-三醇-1-酮、(24S)-麦角甾-1β,3β,5α,6β,25-四羟基-25-单乙酸酯、麦角甾-24(28)-稀-1β,3β,5α,6β-四醇、(22E,24S)-5α,8α-过氧化麦角甾-6,22-二烯-3β-醇、(24R)-5α,8α-过氧化胆甾-24-乙基-6-烯-3β-醇、(22E)-胆甾-5,22-二烯-3β-醇、3β-5-烯-胆甾醇。所述甾体化合物的结构为以下结构的一种：本专利技术的甾体化合物详见表1。表1所述甾体化合物即式I所示化合物的制备方法如下：将经过预处理的珊瑚或海绵粉碎，用丙酮超声提取数次，合并丙酮提取液，减压回收丙酮至提取物无丙酮味，将粗浸膏用蒸馏水混悬，用乙醚萃取数次，合并乙醚萃取液，减压浓缩，得乙醚层浸膏，再用正丁醇或正己烷萃取数次，合并萃取液，减压浓缩，得到粗浸膏；或将珊瑚共附生真菌或海绵共附生真菌发酵产物，用乙酸乙酯超声提取数次，提取至提取液基本无色，浓缩后得到粗浸膏；将上述得到的粗浸膏用正相硅胶色谱分离，用洗脱剂系统梯度洗脱，通过观察薄层板，根据馏分极性大小收集，将总浸膏合并成若干个部分；然后每部分进行SephadexLH-20凝胶色谱分离、正反相硅胶色谱分离，后经半制备型HPLC纯化，获得式I所示化合物。本专利技术的第二方面还提供了一种治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病如自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的PD-1/PD-L1抑制剂，所述PD-1/P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。


2.根据权利要求1所述的甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用，其特征在于，所述PD-1/PD-L1抑制剂是T细胞免疫调节药物。


3.根据权利要求2所述的甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用，其特征在于，所述免疫的相关疾病为器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫疾病。


4.根据权利要求3所述的甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用，其特征在于，所述器官特异性自身免疫疾病为慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎。


5.根据权利要求3所述的甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用，其特征在于，所述系统性自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身...

【专利技术属性】
技术研发人员：张文，刘明香，李冉，许聪聪，
申请(专利权)人：子辰海洋医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31