嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有通式(I)的新型嘧啶化合物、包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法和使用所述化合物的方法，其中R

Pyrimidine derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶衍生物专利
本专利技术涉及可用作γ-分泌酶调节剂的嘧啶衍生物、其制备、包含所述化合物的药物组合物以及它们作为药物的用途，所述药物用于治疗与β-淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、脑淀粉样血管病(cerebralamyloidangiopathy)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis-Dutchtype)(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆(multi-infarctdementia)、拳击手痴呆(dementiapugilistica)和唐氏综合征(Downsyndrome)。专利技术背景阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源白β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。在分辨率下人γ-分泌酶的原子结构已经公布(X.Bai，C.Yan，G.Yang，P.Lu，D.Ma，L.Sun，R.Zhou，S.h。W.Scheres，Y.Shi，Nature2015，525，第212-217页。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处分布的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分，呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所绝对必需的。这已经通过遗传方式，即，早老素基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能用于预防和治疗AD。治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，279(2004)43419-26Lleo等，NatureMed.(自然医学)，10(2004)1065-6Kukar等，NatureMed.(自然医学)，11(2005)545-50Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，281(2006)31279-89Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219-2223Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91Ebke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，286(2011)37181-86Oehlich，Gijsen等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，54(2011)，669-698Li等，Biochemistry(生物化学杂志)，52(2013)，3197-3216Hall等，ProgressinMed.Chem.(医药化学进展)，53(2014)101-145Bursavich等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，59(2016)7389-7409因此，调节γ-分泌酶活性是一种用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，如阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征的有前景的治疗策略。对于用于治疗与β-淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病和病症的新化合物、制剂、治疗和疗法存在需要。因此，本专利技术的一个目的是提供具有改进的治疗特性的可用于治疗或预防这样的疾病和病症的化合物。专利技术概述在一个方面，本专利技术涉及一种式(I)的化合物，其中各个R1独立地选自氢和卤素；n是1、2或3；R2是氢或甲基；R3是五元杂芳基，选自是选自的二取代的二环[1，1，1]戊烷或二取代的二环[2，2,2]辛烷；X是氮或碳；或其药用盐。在另一个方面，一种用于制备如本文中所述的式(I)的化合物的方法包括使式2的化合物与式3的化合物反应其中R1、R2、R3、n、和X如本文中所定义，从而形成式(I)的化合物，并且如果需要，将获得的化合物转化为其药用盐。在另一个方面，本专利技术提供通过上述方法制备的如本文中所述的式(I)的化合物。在另一个方面，本专利技术提供一种药物，所述药物包含一种或多种如本文中所述的式(I)的化合物以及药用赋形剂。在另一个方面，本专利技术提供如本文中所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。在另一个方面，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171127 EP 17203734.31.一种式(I)的化合物，



其中
各个R1独立地选自氢和卤素；
n是1、2或3；
R2是氢或甲基；
R3是五元杂芳基，选自

是选自的二取代的二环[1，1，1]戊烷或二取代的二环[2，2，2]辛烷；
X是氮或碳；
或其药用盐。


2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-a)的化合物：



其中
各个R1独立地选自氢和卤素；
n是1、2或3；
R2是氢或甲基；
R3是五元杂芳基，选自
或其药用盐。


3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，所述化合物选自：
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-[3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
7-(4-氟苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
7-(3，5-二氟苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
7-(2，4-二氟苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
7-(3-氯-5-氟-苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-7-(2，3，4-三氟苯基)-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
7-(2-氟苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
7-(2，3-二氟苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
或其药用盐。


4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-b)的化合物：



其中
各个R1独立地选自氢和卤素；
n是1、2或3；
R2是氢或甲基；
R3是五元杂芳基，选自
或其药用盐。


5.根据权利要求4所述的式(I)的化合物，所述化合物选自：
(7R)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[d]嘧啶-2，4-二胺；
(7S)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[d]嘧啶-2，4-二胺；
(7R)-7-(3-氟苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-1-二环[1.1.1]戊基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[d]嘧啶-2，4-二胺；
(7S)-7-(3-氟苯基)-N4-甲基-N2-[3-(4-甲基咪唑-1-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：比约恩·巴特尔斯，新兰·艾洛伊斯·福特·库克，哈萨内·拉特尼，米夏埃尔·罗伊特林格，沃尔特·维凡，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH