皮肤病的治疗制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)的化合物，其中X

Treatment of skin diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】皮肤病的治疗本专利技术具体涉及用于治疗受试者的皮肤病的化合物及其药物组合物，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓、血管纤维瘤(优选地为面部血管纤维瘤)和疤痕。
技术介绍
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种大型的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其可以与蛋白结合伴侣结合以形成以下两种功能不同的mTOR复合物之一：调节不同细胞过程的mTORC1和mTORC2。可以通过抑制如PI3K和/或AKT等上游激酶或者通过变构(雷帕霉素)或ATP位点定向抑制剂直接抑制mTOR激酶来抑制mTOR(SaxtonRA,SabatiniDM(2017)《细胞(Cell)》168:960-976)。尽管雷帕霉素-FKBP12复合物直接抑制mTORC1，但mTORC2的特点是对急性雷帕霉素治疗不敏感。雷帕霉素的免疫抑制作用在很大程度上归因于其阻断T细胞活化的能力，这是适应性免疫应答的一个关键方面，这一特征已经于在移植中使用雷帕霉素衍生物中得到了利用(SaxtonRA,SabatiniDM(2017)《细胞》168:960-976)。相比而言，ATP位点定向mTOR抑制剂(mTORKi)抑制mTORC1和mTORC2(LiuQ等人,(2012)《分子生物学方法(MethodsMolBiol.)》821:447-460)。对mTOR信号传导通路及其下游在血管增生中的作用的理解的最新进展已经拓宽了mTOR抑制剂在许多具有挑战性的遗传性皮肤病(如结节性硬化症和先天性厚甲症等)、复杂的血管异常和炎症性皮肤病中的临床应用(A.L.Fogel等人,《美国皮肤病学会杂志(JAmAcadDermatol)》2015；72:879-89以及其中引用的参考文献)。结节性硬化症(TSC)是一种罕见的常染色体显性多系统遗传性皮肤病，其特点是形成多系统性错构瘤。TSC是一种涉及TSC1(编码错构瘤蛋白)和/或TSC2基因(编码薯球蛋白)的遗传性疾病(每6,000个体中有1个)，所述TSC造成良性肿瘤在大脑和其它重要器官(如肾脏、心脏、眼睛、肺和皮肤)中生长。mTOR和TSC1/TSC2蛋白均位于PI3K/PKB通路的下游，并且TSC1/TSC2复合物是mTOR通路的负调节剂，其功能丧失会导致mTOR通路过度活化。在80％的患者中发现TSC1或TSC2的突变导致mTOR过度活跃，从而导致全身形成错构瘤。病变可能发生在肾脏、大脑、心脏、肝脏、肺和皮肤中，这些是预期寿命缩短的原因。良性皮肤病变几乎发生在所有TSC患者身上，并且皮肤病迹象较早出现，而这也是该病的典型症状。最初的皮肤症状与在生命的最初几个月获得或呈现的色素斑相对应，表现为随着时间的推移逐渐扩张并繁殖的无数粉红色丘疹。病变是高度可见的疾病标志，可能会自发性出血、损害视力并且造成情感抑郁。血管纤维瘤(AF)是含有大量扩张血管的纤维组织的良性肿瘤，并且可以造成复发性出血和面部畸形，并且所述血管纤维瘤与这些患者的高心理发病率相关。面部血管纤维瘤(“皮脂腺瘤”，一种红斑或肿块皮疹)以蝶形分布出现在鼻子和脸颊上。面部血管纤维瘤由血管和纤维组织组成。这种令人社交尴尬的皮疹在儿童时期就开始出现，并且可以通过磨皮或激光治疗将其去除；TSC的皮肤错构瘤(血管纤维瘤和甲周纤维瘤)由上皮和间充质细胞簇构成。甲周纤维瘤，也称为Koenen's肿瘤，这些是在趾甲或指甲周围和下方生长的小肉瘤，并且如果扩张或造成出血，则可能需要手术去除。这些在儿童时期很少见，但到中年时就很普遍。其可以通过甲床创伤进行诱导(Salido-VallejoR等人,JC(2014)《西班牙皮肤性病杂志(ActasDermosifiliogr.)》105:558-68)。尽管对AF的诊断已经显著改善，但对于仍有症状的TSC治疗而言是不一样的。当前的面部AF治疗包含破坏性方法，如磨皮、手术切除和激光疗法，这些方法不能有效预防早期病变，因为这些治疗不是永久性的并且皮肤病变会在几个月后重新出现。尽管使用了破坏性方法，但许多TSC患者仍会出现有复发倾向的大量大型AF，并且迅速发展出许多新病变。此外，有必要在冲击治疗与形成永久性瘢痕的风险之间达到平衡。鉴于所有的风险和可能的并发症，TSC患者的顽固性肿瘤呈现出一个显著的治疗挑战(Salido-VallejoR等人,JC(2014)《西班牙皮肤性病杂志》105:558-68)。近年来，具有雷帕霉素类似物(rapalog)西罗莫司(Sirolimus)和依维莫司(Everolimus)的系统性变构mTORC1抑制剂已经被用于治疗TSC并发症，但是其使用由于副作用而受到限制。系统性雷帕霉素类似物疗法与显著的副作用相关，并且药物假期是经常需要的(总结于A.L.Fogel等人,《美国皮肤病学会杂志》2015；72:879-89)。已经开发出局部调配物以减少不良事件并提供针对皮肤病的靶向治疗，并且病例报告描述了局部雷帕霉素类似物调配物在各种皮肤病学条件下的标签外使用(A.L.Fogel等人,《美国皮肤病学会杂志》2015；72:879-89；Salido-VallejoR等人,JC(2014)《西班牙皮肤性病杂志》105:558-68；BalestriR等人,M(2015).《欧洲皮肤病学和性病学会杂志(JournaloftheEuropeanAcademyofDermatologyandVenereology)》29:14-20，ViswanathV等人,(2016).《印度皮肤病学杂志(IndianJournalofDermatology)》61:119-119)。伯特-霍格-杜贝综合征(BHD)的临床表现与TSC相似，但是其是由编码卵泡蛋白的基因突变造成的，所述卵泡蛋白与mTOR信号传导通路相互作用(SchafferJV等人,(2005).《美国皮肤病学会杂志(JournaloftheAmericanAcademyofDermatology)》53:S108-S111，LuijtenMN等人,《人类分子遗传学(HumMolGenet.)》2013；22:4383-4397)。已经假设mTOR抑制剂作为BHD的潜在治疗，最近已经进行了使用局部西罗莫司治疗BHD的皮肤纤维卵泡瘤的III期临床试验(SteenseMv.在：U.N.I.o.健康编者.Online2013.可从以下获得：http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00928798？term＝birt1hogg1dube&rank＝2)。一个病例报告描述了局部西罗莫司用于治疗家族性多发性盘状纤维瘤，这是一种具有尚未确定的基因突变的极为罕见的遗传性皮肤病，其最近被描述为不同于BHD的临床和遗传实体。由于磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)功能丧失而引起的PTEN错构瘤肿瘤综合征是一系列罕见的临床综合征(包含考登病(Cowdendisease)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(Bannayan-Riley-Ruvalcabasyndrome)综合征和莱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171123 EP 17203386.21.一种式(I)的化合物，



其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；
Y是N或CH；
W是H或F；条件是当W是F时，则X1、X2和X3是N；
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基



其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构



其中箭头表示式(II)中的键；或者
(ii)饱和的6元杂环Z，其选自任选地被1到3个R7取代的硫代吗啉基和哌嗪基；其中R7每次出现独立地是任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或者两个R7取代基一起形成选自以下的二价残基–R8R9–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
条件是R1和R2中至少一个是式II的吗啉基；
及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，
其用于治疗受试者的皮肤病的方法，其中所述皮肤病是遗传性皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕。


2.根据权利要求1所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述R1和所述R2彼此独立地选自








3.根据权利要求1到2中任一项所述的供使用的式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自





4.根据权利要求1所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自1、1*、2、2*、3、4、5、6、6*、7、7*、8、8*、9、9*、10、11、12、12*、13、13*、14、15、16、17、18、19、20、20*、21、21*、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、37、38、39、40、41、42、44、45、46、47、50、51、52、53、54、55、56、66、67、68、69、70、71、77、78、79、80、82、83、84、85、86和88；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。


5.根据权利要求1所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自1、1*、2、2*、3、4、6*、7、7*、8、8*、9、9*、12*、13、13*、20*、21*、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、82、83...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·法布罗，P·希尔曼武尔纳，A·斯图茨，
申请(专利权)人：皮奎尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH