一种用于治疗、预防或减少一次性或复发性病毒爆发、用于抑制慢性病毒感染的发展或生长、或用于预防或治疗病毒感染的方法，所述方法包括施用合成的赖氨酸类似物或模拟物，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物与病毒复制或传播所需的氨基酸或其它生物试剂拮抗或竞争。另外，一种用于治疗、预防或减少一次性或复发性病毒爆发、抑制慢性病毒感染的发展或生长、或预防或治疗病毒感染的组合物，所述组合物包含合成的赖氨酸类似物或模拟物，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物与病毒复制或传播所需的氨基酸或其它生物试剂拮抗或竞争。
Methods and compositions for antiviral use of synthetic lysine analogues and analogues
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成的赖氨酸类似物和模拟物的用于抗病毒用途的方法和组合物背景相关申请的交叉引用本专利申请要求2017年8月27日提交的美国临时专利申请号62/550,656和2018年4月30日提交的美国临时专利申请号62/664,555的优先权，并将其整个公开内容通过引用并入。
本公开内容总体上涉及赖氨酸类似物和模拟物，并且更具体地但非限制性地涉及合成的赖氨酸类似物和模拟物的用于抗病毒用途的方法和组合物。相关领域的历史单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和单纯疱疹病毒2型（HSV-2）是在人群中非常常见的病毒，据各种估计表明，全世界人口的至多80％是HSV-1的携带者。类似地，美国疾病控制与预防中心估计，在美国出生的40岁和更大龄的人中的大约99.5%已经被野生型水痘带状疱疹病毒(VZV)感染。除了HSV-1、HSV-2和VZV外，据估测目前还有大约3670万人感染了人免疫缺陷病毒(HIV)。尽管全世界许多人患有HSV-1、HSV-2、VZV和HIV，但感冒病毒和流感病毒甚至更加突出，并且可能对各个年龄组或易受病毒感染的人具有严重或威胁生命的影响。一种治疗方案是使用抗病毒药物，尽管几种抗病毒药物在治疗、预防和抑制HSV-1、HSV-2、VZV、HIV或感冒病毒和流感病毒方面表现出有限至无效力。专利技术概述一种用于治疗、预防或减少一次性或复发性病毒爆发、用于抑制慢性病毒感染的发生或发展、或用于预防或治疗病毒感染的方法，所述方法包括施用合成的赖氨酸类似物或模拟物，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物与病毒复制或传播所需的氨基酸或其它生物试剂拮抗或竞争。一种用于治疗、预防或减少一次性或复发性病毒爆发、抑制慢性病毒感染的发生或发展、或预防或治疗病毒感染的组合物，所述组合物包含合成的赖氨酸类似物或模拟物，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物与病毒复制或传播所需的氨基酸或其它生物试剂拮抗或竞争。详细描述长期保留在人体中并表现出复发性爆发的病毒的例子是单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和单纯疱疹病毒2型(HSV-2)，它们是在人群中非常常见的病毒。HSV-1通常与感冒疮或复发性唇疱疹(RHL)相关，但也可能涉及HSV-2。HSV-2通常与生殖器疱疹有关，但同样也可能涉及HSV-1。HSV-1更为常见，据各种估计表明，由于其高度传染性，全球人口的至多80％携带HSV-1病毒，且全球人口的多达40％具有定期复发的RHL爆发。在爆发发生之前通常没有人携带疱疹病毒的迹象，就RHL而言，这通常会影响嘴唇或嘴附近的区域。可见的爆发可以呈疮的形式，其会发炎并且可能没有吸引力和有疼痛。病毒的爆发过程及其相关的可见病变通常在大约2至4周的过程中通过人体的自然愈合过程完全消退，而无需药物治疗。旨在减轻这些爆发的严重程度并缩短其持续时间的当前治疗方法主要由抗病毒药物，诸如口服治疗药物VALTREX®和软膏剂ABREVA®组成。这些治疗方法已被证明是稍微有效的，但通常疮仍然是可见的且有症状至多2周，即使在爆发的最初迹象时按照指导使用也是如此。关于复发，相对于严重程度或愈合时间，2016年的CochraneReview发现了口服抗病毒药物的有限临床益处，并且对于局部抗病毒药物或任何其它治疗方法而言无效力或未经证实效力。研究表明，组氨酸和精氨酸以该次序是HSV-1病毒复制所必需的11种氨基酸中最重要的两种，这基于一项试验，其中在从培养基排除各种氨基酸中的每一种时测量了病毒的生长。此外，赖氨酸不是病毒复制所必需的，并且实际上表现出对病毒生长的抑制作用。在其它研究中已经证实，增加赖氨酸与精氨酸相比在体内的优势会抑制病毒的复制。因此，通过改变饮食以减少富含精氨酸的食物并增加富含赖氨酸的食物，例如，通过服用赖氨酸补充剂或通过施用含有赖氨酸的乳膏剂或软膏剂，可能减轻感冒疮爆发的严重程度和持续时间。此外，饮食的长期改变或补充疗法可能会降低HSV-1爆发的发生率。因此，市场上有多种赖氨酸营养补品。但是，从1975年到1987年，对口服赖氨酸补充疗法进行了五项研究，主要是双盲的、安慰剂对照的平行或交叉研究。其中三项研究发现，赖氨酸的长期每天补充疗法减少了爆发的严重程度和复发，而一项研究则发现，它仅能减少复发，而一项研究发现对严重程度或复发均无益处。当前，医师推荐的主要治疗是口服和局部抗病毒药物，通常在爆发迹象时。此外，存在多种含有赖氨酸的局部乳膏剂和软膏剂，诸如SUPERLYSINE+™ColdSoreTreatment，其通过提供疼痛缓解、帮助停止灼热和瘙痒以及滋润受感染区域来促进将愈合时间缩短一半。但是，在该产品中，活性成分是薄荷醇，且氨基酸L-赖氨酸与各种基于植物的提取物、维生素和氧化锌一起被列为无活性成分。另外，即使愈合时间缩短了一半，对象可能仍然经历1-2周的爆发。支持该产品的临床研究表明，在30名对象中的几乎一半直到第四天都没有治愈，并且需要11天才能治愈所有30人。由于HSV-1的普遍性，已经进行了进一步的研究以鉴定并更好地理解HSV-1在体内的相互作用，以促进治疗和抑制复发。体外试验表明，HSV-1具有氨基酸营养要求，具体地，赖氨酸、组氨酸和精氨酸在疱疹病毒复制中起着至关重要的作用，如上文简要讨论的。但是，组氨酸缺乏导致明显的致细胞病变效应，所以没有进一步研究它，且随后的研究聚焦于拮抗性精氨酸以实现没有细胞毒性的病毒抑制。已经证实，向HSV-1的培养物中添加精氨酸会维持最佳的HSV-1病毒生长水平，并且已经进一步证实，HSV-1依赖于精氨酸进行繁殖。研究报告说，HSV-1在培养基中没有精氨酸不会生长。在缺乏精氨酸的培养基中，HSV-1表现出受抑制的病毒粒子合成、减少的蛋白合成量和受抑制的病毒肽从细胞质向细胞核的转运。这显示出依靠精氨酸依赖性繁殖来增强治疗和预防复发的有前途的结果。研究已经证实，在缺乏精氨酸的培养基中，HSV-1的包膜多肽（II）从细胞质非常缓慢地转运到细胞核。多肽（VII）是一种富含精氨酸的蛋白，其合成是精氨酸依赖性的。在没有精氨酸的情况下，大多数病毒结构蛋白、特别是病毒衣壳多肽II会留在细胞质中。另外，在细胞核中的HSV-1-DNA未包被且不能复制。在细胞质中的剩余病毒蛋白被迅速地降解。已经进行了多种研究以验证精氨酸支持HSV-1生长并且赖氨酸在体外拮抗精氨酸的这种作用。赖氨酸的作用似乎是多因素的。一种机制似乎涉及在宿主真核细胞的DNA周围的组蛋白层。已经鉴定出五种不同类型的组蛋白，并且仅在DNA复制期间才合成，其中富含赖氨酸的组蛋白在分裂中期和分裂间期将染色质的DNA纤丝交联，从而使染色质更加紧凑并从而维持人染色体的结构完整性。HSV-1的DNA核苷组合物包含更高的精氨酸/赖氨酸比例，并且受感染的细胞合成具有更高精氨酸/赖氨酸比例的蛋白。HSV-1经常使用含有鸟嘌呤（G）的密码子，而人宿主细胞则很少使用胞嘧啶（C）-鸟嘌呤。存在六个精氨酸密码子和仅两个赖氨酸密码子。一个核苷酸的简单移位会产生精氨酸。这可以非常迅速地发生在受感染的宿主细胞的翻译装置中。富含赖氨酸的宿主细本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗、预防或减少一次性或复发性病毒爆发、用于抑制慢性病毒感染的发展或生长、或用于预防或治疗病毒感染的方法，所述方法包括施用合成的赖氨酸类似物或模拟物，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物与病毒复制或传播所需的氨基酸或其它生物试剂拮抗或竞争。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170827 US 62/550656;20180430 US 62/6645551.一种用于治疗、预防或减少一次性或复发性病毒爆发、用于抑制慢性病毒感染的发展或生长、或用于预防或治疗病毒感染的方法，所述方法包括施用合成的赖氨酸类似物或模拟物，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物与病毒复制或传播所需的氨基酸或其它生物试剂拮抗或竞争。
2.权利要求1的方法，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物是氨甲环酸、ε-氨基己酸(EACA)或AZD6564。
3.权利要求1的方法，其中所述一次性或复发性病毒爆发由单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型或水痘带状疱疹病毒(带状疱疹)造成。
4.权利要求1的方法，其中所述慢性病毒感染由人免疫缺陷病毒造成。
5.权利要求1的方法，其中所述病毒感染由感冒病毒、流感病毒或其它短暂病毒造成。
6.权利要求1的方法，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物是在溶液中。
7.权利要求6的方法，其中所述溶液具有约0.5至约30重量%的合成的赖氨酸类似物或模拟物的浓度。
8.权利要求6的方法，其中将所述溶液配制为喷雾剂、薄雾剂、气雾剂或漱口液。
9.权利要求6的方法，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物作为适合人皮肤的媒介物的部分来施用。
10.权利要求6的方法，其中静脉内地施用所述含有合成的赖氨酸类似物或模拟物的溶液。
11.权利要求6的方法，其中经由媒介物施用所述溶液，所述媒介物允许合成的赖氨酸类似物或模拟物以定时释放的方式递送。
12.权利要求1的方法，其中口服地递送所述合成的赖氨酸类似物或模拟物。
13.权利要求12的方法，其中以定时释放的方式递送所述合成的赖氨酸类似物或模拟物。
14.权利要求1的方法，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物的施用至少每天发生1次。
15.权利要求1的方法，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物的施用每周或每半周地发生。
16.权利要求1的方法，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物的施用每月或每半月发生。
17.权利要求1的方法，其中通过机械装置、通过永久的或可吸收的材料或通过媒介物施用所述合成的赖氨酸类似物或模拟物，通过所述媒介物以定时释放的方式递送所述合成的赖氨酸类似物或模拟物。
18.权利要求1的方法，其中所述合成的赖氨酸类似物或模拟物阻止或抑制阿尔茨海默氏病的发展。
<...
【专利技术属性】
技术研发人员：F默多克，R默多克，WP斯图尔特，
申请(专利权)人：抗病毒科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。