本发明专利技术涉及用于免疫治疗方法的肽、核酸和细胞。特别是，本发明专利技术涉及癌症的免疫疗法。本发明专利技术还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤免疫反应疫苗复合物的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关细胞毒性T辅助细胞(CTL)肽表位。本发明专利技术涉及肽序列及其变体，它们源自可用于引发抗肿瘤免疫反应的疫苗组合物中的人肿瘤HLA‑I类和II类分子。
Individualized immunotherapy of several neurons and brain tumors
【技术实现步骤摘要】
几种神经元和脑肿瘤的个性化免疫疗法本申请是申请日为2014年11月3日、中国申请号为2014800596785、专利技术名称为“几种神经元和脑肿瘤的个性化免疫疗法”的专利技术申请的分案申请。本专利技术涉及用于免疫治疗方法的肽、核酸和细胞。特别是，本专利技术涉及癌症的免疫疗法。本专利技术还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤免疫反应疫苗复合物的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关细胞毒性T辅助细胞(CTL)肽表位。本专利技术涉及特定肽序列及其变体(源自可用于引发抗肿瘤免疫反应的疫苗组合物中的人肿瘤HLA-I类和II类分子)以及提供人所需要的最佳疫苗的一种方法。专利技术背景神经胶质瘤是源自神经系统胶质细胞的脑肿瘤。神经胶质细胞(Glialcell)，通常称为神经胶质(neuroglia)或简单地称为胶质(glia)，是提供支持和营养、保持动态平衡、形成髓鞘和参与神经系统信号传输的非神经元细胞。神经胶质瘤的两个最重要的亚群为星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，根据其来源的正常胶质细胞类型(分别为星形胶质细胞和少突胶质细胞)而得名。多形性胶质母细胞瘤(以下简称胶质母细胞瘤)属于星形细胞瘤的亚群，是成人中最常见的恶性脑肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的40％，约占胶质瘤的50％。它对中枢神经系统有很强的侵袭性，是所有胶质瘤中恶性水平最高(IV级)的肿瘤。由于神经影像学、显微外科学、各种治疗方案(如替莫唑胺或放射)的进步，在该疾病的治疗方法上已经取得了稳步发展，虽然如此，胶质母细胞瘤仍无法治愈。该类型的脑肿瘤致死率非常高：自首次确诊后的预期平均存活时间为9至12个月。在1986年到1990年的观察期，其5年存活率为8.0％。截至目前，激进治疗，包括肿瘤全切除，治疗后五年存活率仍然不足10％。因此，医学上对替代性且有效治疗方法有着强烈的需求。胶质母细胞瘤的肿瘤细胞是脑肿瘤中分化最低的肿瘤细胞，所以，肿瘤细胞很可能迁移和增殖，并且具有高度的浸润性，从而导致预后非常差。由于胶质母细胞瘤在大脑中呈快速、侵袭性及浸润性生长，因此会导致死亡。浸润性生长模式导致这些肿瘤具有不可切除的特性。同时，胶质母细胞瘤对放疗、化疗也具有相对的抗性，因此，治疗后复发率高。此外，在手术切除和放疗后，肿瘤细胞的免疫反应对彻底消除肿瘤细胞无效。胶质母细胞瘤分为原发性胶质母细胞瘤(初始肿瘤)和继发性胶质母细胞瘤，这取决于在未分化星形胶质细胞或胶质前体细胞的恶性转化期间基因机制上的差异。继发性胶质母细胞瘤发生在最大年龄为45岁的较年轻的人群中。平均在4到5年期间，继发性胶质母细胞瘤从低级别的星形细胞瘤发展为未分化的星形细胞瘤。相比之下，原发性胶质母细胞瘤主要发生在较年长的人群中，平均年龄为55岁。一般来说，原发性胶质母细胞瘤作为暴发性胶质母细胞瘤而发生，特点是在3个月内就可从无任何临床或病理异常状态进展为胶质母细胞瘤(PathologyandGeneticsoftheNervousSystems.29-39(IARCPress,Lyon,France,2000))。胶质母细胞瘤沿有髓神经迁移并在中枢神经系统中广泛扩散。在大多数情况下，手术治疗持续疗效有限。恶性胶质瘤细胞通过产生免疫抑制物、削弱T细胞的增殖以及免疫刺激因子IL-2的产生，从而从宿主免疫系统侦测中逃逸。颅内肿瘤可发生于中枢神经系统(CNS)的任何结构或细胞类型，包括脑、脑膜、脑垂体、头骨、甚至残留的胚胎组织。在美国，原发性脑肿瘤的总体年发病率是每10万人中有14例。最常见的原发性脑肿瘤为脑膜瘤，占所有原发性脑肿瘤的27％，以及胶质母细胞瘤，占所有原发性脑肿瘤的23％(而成人中，胶质母细胞瘤占恶性脑瘤的40％)。这些肿瘤中，很多都具有侵袭性，并且级别高。原发性脑肿瘤是儿童中最常见的实体瘤，在儿童中，是仅次于白血病的第二位最常见癌症死亡原因。如今，对胶质母细胞瘤患者有效治疗方法的探究工作仍在进行。对于对抗这些肿瘤细胞的免疫疗法或通过征募免疫系统的治疗方法已经进行了研究。一项多肽疫苗IMA950的临床试验正在进行，该试验由immaticsbiotechnologies(宾根，德国)在英国进行。疫苗中的肽完全为HLA-A*02肽。对于胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤以及表现出过度表达本专利技术蛋白的其它肿瘤仍然需要有效且安全的新治疗方案，从而在不使用化疗药物或其它可能导致严重副作用的药物的情况下，增强有其他HLA等位基因或等位基因组合患者的安康。专利技术摘要在本专利技术的第一方面，本专利技术涉及一种肽，包含选自SEQIDNo.1至SEQIDNo.49、SEQIDNo.71和SEQIDNo.74至129的组的一个氨基酸序列、以及该序列的与SEQIDNo.1至SEQIDNo.49、SEQIDNo.71和SEQIDNo.74至129具有至少90％同源的变体序列(其中所述变体诱导T细胞与所述肽发生交叉反应)或其药用盐(其中所述肽不是全长多肽)。本专利技术进一步涉及本专利技术的一种肽，包含选自SEQIDNo.1至SEQIDNo.49、SEQIDNo.71和SEQIDNo.74至129的组的一个序列、或与SEQIDNo.1至SEQIDNo.49、SEQIDNo.71和SEQIDNo.74至129具有至少90％同源性的变体序列，其中所述肽或变体的总长度在8至100个之间、优选为8至30个、最优选为8至14个氨基酸。下表显示了根据本专利技术的肽、它们各自的SEQIDNO、以及这些肽的可能源蛋白。表1a、1b和1c中所有的肽与HLA-A*02等位基因、表1d和1e中的肽与HLA-DR等位基因结合。表1d和1e中的II类肽尤其有利于治疗过度表达和/或过度提呈多肽BCAN、BIRC5和/或PTPRZ1的癌症。表1a：本专利技术中的肽S*＝可选磷酸丝氨酸表1b：本专利技术中的其他肽序列ID号肽代码序列源蛋白42USP11-001MLFGHPLLVSVUSP1143EIF4E-001RLISKFDTVEIF4E44PLEKHA4-001LLQDRLVSVPLEKHA445CCT-001TLLAAEFLKQVCCT746NOC4-001LTAPPEALLMVNOC4L47MAP1B-001FLDSKFYLLMAP1B48CHCHD2-005KLCEGFNEVCHCHD249SOX-001KLADQYPHLSOX8/SOX9/SOX10表1c：胶质母细胞瘤过度表达的其他肽表1d：本专利技术的MHC-II类肽序列ID号...
【技术保护点】
1.一种肽，包含选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129的组的一个氨基酸序列、以及该序列的与SEQ ID No.1至SEQ ID No.49、SEQ ID No.71和SEQ ID No.74至129具有至少90％同源的变体序列(其中所述变体诱导T细胞与所述变体肽发生交叉反应)和其药用盐(其中所述肽不是全长多肽)。/n
【技术特征摘要】
20131104 GB 1319446.9;20131104 US 61/899,6801.一种肽，包含选自SEQIDNo.1至SEQIDNo.49、SEQIDNo.71和SEQIDNo.74至129的组的一个氨基酸序列、以及该序列的与SEQIDNo.1至SEQIDNo.49、SEQIDNo.71和SEQIDNo.74至129具有至少90％同源的变体序列(其中所述变体诱导T细胞与所述变体肽发生交叉反应)和其药用盐(其中所述肽不是全长多肽)。
2.一种核酸，编码根据权利要求1中所述的肽，任选连接到一个异源启动子序列。
3.一种能表达根据权利要求2中所述的核酸的表达载体。
4.一种宿主细胞，其包括根据权利要求2中所述的核酸或根据权利要求3中所述的表达载体，其中该宿主细胞优选为抗原提呈细胞或树突状细胞。
5.一种制备根据权利要求1中所述的肽的方法，该方法包括培养根据权利要求4所述的表达根据权利要求2中所述的核酸或根据权利要求3中所述的表达载体的宿主细胞，以及从该宿主细胞或其培养基中分离出肽。
【专利技术属性】
技术研发人员：托妮·维因斯申克，延斯·弗里切，斯特芬·沃尔特，诺伯特·希尔夫，奥利弗·施尔，哈普瑞特·辛格，塞布丽娜·库特鲁夫科基，科莱特·宋，
申请(专利权)人：伊玛提克斯生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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