一种4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种4‑(氨甲基)‑4‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法，该方法以1‑N‑叔丁氧羰基‑4‑亚甲基哌啶为原料经过加成、还原等反应得到4‑(氨甲基)‑4‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯。本发明专利技术采取完全不同现有技术的制备策略，并且使用了完全不同的且廉价、易得的化合物为原料，成本低；产生的三废少，有利于工业化生产。

A preparation method of tert butyl 4 - (aminomethyl) - 4-fluoropiperidine-1-carboxylic acid

【技术实现步骤摘要】
一种4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法
本专利技术涉及有机化合物的合成方法，尤其是涉及一种4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯是一种常用的医药中间体，其现有的合成路线主要有以下几种：(1)将氢气通入4-[(dtbenzylamino)-甲基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.12克，10毫摩尔)和氢氧化钯(2克)的搅拌溶液中，再加入甲醇(50mL)，反应8小时，通过薄层色谱监测反应进程，反应完成后(薄层色谱法)，将反应物质通过硅藻土床过滤，将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，得到4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯；(2)将氢气通入搅拌的4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.37克，3.28毫摩尔)和氢氧化钯(1.37克，50％w/w)的溶液中，再加入甲醇(30mL)，反应8小时，通过薄层色谱法监测反应进程，在反应完成(薄层色谱法)后，将反应物质通过硅藻土床过滤，并将滤液在旋转真空下浓缩，得到4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯；(3)将氢气通入搅拌的4-[(N，N-二苄基氨基)甲基]-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和氢氧化钯中，反应8小时后，将反应物质通过硅藻土床过滤，将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯。现有的制备方法存在着质量分数为低、产率低、三废多的缺陷，严重影响了4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯合成产业的发展。专利技术内容为了解决以上存在的问题，本专利技术提供一种可显著提高产物质量分数为和产率的4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的。一种4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括以下操作步骤：(1)将N,N-二甲基甲酰胺、1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶依次加入反应釜内，搅拌直至1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶完全溶解；(2)将反应釜内反应物温度降至10-15℃后，保持此温度，在10小时内缓慢分批加入氟化氢三乙胺盐，加料完成后继续搅拌3小时；(3)再向反应釜内加入碘化钠，搅拌反应2.5-3.5小时后，在1.8-2.2小时内缓慢滴加8-12％的叠氮化钠水溶液，升温至75-85℃保温反应70-74h后，检测1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶残留量，按质量分数计，当1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶残留量小于5％时，停止保温反应，否则继续反应；(4)将反应体系降温至23-27℃，向釜内加入水后，再加入1.5-2.5倍于体系质量的甲基叔丁基醚，萃取有效物质，萃取两次，每次搅拌25-35min后静置15-25min分相，收集甲基叔丁基醚有机相；(5)合并甲基叔丁基醚有机相，甲基叔丁基醚有机相加入无水硫酸镁干燥1.5-2.5小时，过滤出硫酸镁，甲基叔丁基醚有机相在40-50℃减压蒸馏出甲基叔丁基醚直至不出液，得到液体中间体4-叠氮-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯；(6)依次将四氢呋喃、水、4-叠氮-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯加入反应釜中，搅拌均匀后，降温至10-20℃，分批2小时加完三苯基膦后，升温至65-70℃，回流保温反应48-60小时；(7)反应完毕，加入水搅拌1.5-2.5小时，40-50℃减压蒸出四氢呋喃，将反应釜内余下物质温度调至22-26℃，用氢氧化钠调pH至9-13，二氯甲烷萃取有效物质，萃取两次，每次搅拌30min后静置20min分相，收集二氯甲烷有机相，二氯甲烷有机相加入活性炭常温脱色后过滤，40-50℃减压蒸至无液体流出时，得到粘稠液体产物，再将其冷冻，粉碎，得类白色固体状4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯。作为本专利技术的进一步改进，按重量份计，上述步骤(1)至步骤(5)中，各物质的加入量为：质量分数为98.0％、水分＜0.5％的N,N-二甲基甲酰胺280-290份、质量分数为97.5％的1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶60-70份、氟化氢三乙胺盐76-80份、质量分数为98％的碘化钠12-13份、质量分数为10％的叠氮化钠水溶液210-215份、步骤(4)加水量270-280份。作为本专利技术的进一步改进，按重量份计，上述步骤(6)至步骤(7)中，各物质的加入量为：质量分数为99.9％的四氢呋喃390-400份、步骤(6)加水量70-80份、4-叠氮-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯60-70份份、三苯基膦100-110份、步骤(7)加水量270-280份、二氯甲烷190-210份、活性炭8-12份。作为本专利技术的进一步改进，上述步骤步骤(1)和步骤(6)中加料完成后，反应釜内均采用氮气置换三次。作为本专利技术的进一步改进，上述步骤步骤(1)和步骤(7)中，搅拌的转速均为75-85r/min。作为本专利技术的进一步改进，上述步骤(7)中，冷冻反应的操作为：将粘稠液体产物分装入聚乙烯袋子中，每袋放入4-6kg并平铺放入0-5℃冷库中进行冷冻24小时以上。由以上的技术方案可知，本专利技术的有益效果是：1)本专利技术以1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶为原料经过加成、还原等反应得到4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯，采取完全不同现有技术的制备策略，并且使用了完全不同的且廉价、易得的化合物为原料，成本低；2)本专利技术提供的制备方法产生的三废少，有利于工业化生产；3)本专利技术通过先合成中间产物4-叠氮-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯，再利用4-叠氮-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯与三苯基膦反应制得最终产物，可有效的提高最终产物4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的产率；4)本专利技术步骤(6)中，选用四氢呋喃作为溶剂并结合减压蒸馏方法，可有效的提升最终产物的纯度。附图说明图1为实施例1所得中间产物液体中间体4-叠氮-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的气相色谱检测结果。图2为实施例1所得最终产物气相色谱检测结果。图3为实施例1所得最终产物成品核磁图谱。图4为实施例1所得最终产物定量核磁图谱。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但不能用来限制本专利技术的范围。实施例中采用的实施条件可以根据厂家的条件作进一步调整，未说明的实施条件通常为常规实验条件。实施例1本实施例中反应釜均为搪瓷夹套反应釜，便于对釜内的温度进行控制，其中步骤(1)至步骤(5)中所用的反应釜均为1000L，步骤(6)至步骤(7)中所用的反应釜均为2000L，反应釜的容积并不是本专利技术所要保护的内容。一种4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括以下操作步骤：(1)在反应釜内加入质量分数为98.0％，水分＜0.5％的N,N-二甲基甲酰胺286kg，投入含量97.5％1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶64kg，4.0KW变频电机搅拌，转速80r/min将原料进行完全溶解均匀，本实施例中溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：/n(1)将N,N-二甲基甲酰胺、1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶依次加入反应釜内，搅拌直至1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶完全溶解；/n(2)将反应釜内反应物温度降至10-15℃后，保持此温度，缓慢分批加入氟化氢三乙胺盐，加料完成后继续搅拌反应；/n(3)再向反应釜内加入碘化钠，搅拌反应2.5-3.5小时后，在1.8-2.2小时内缓慢滴加8-12％的叠氮化钠水溶液，升温至75-85℃保温反应70-74h后，检测1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶残留量，按质量分数计，当1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶残留量小于5％时，停止保温反应，否则继续反应；/n(4)将反应体系降温至23-27℃，向釜内加入水后，再加入1.5-2.5倍于体系质量的甲基叔丁基醚，萃取有效物质，每次搅拌25-35min后静置15-25min分相，收集甲基叔丁基醚有机相；/n(5)合并甲基叔丁基醚有机相，甲基叔丁基醚有机相加入无水硫酸镁干燥1.5-2.5小时，过滤出硫酸镁，甲基叔丁基醚有机相在40-50℃减压蒸馏出甲基叔丁基醚直至不出液，得到液体中间体4-叠氮-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯；/n(6)依次将四氢呋喃、水、4-叠氮-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯加入反应釜中，搅拌均匀后，降温至10-20℃，分批加完三苯基膦后，升温至65-70℃，回流保温反应48-60小时；/n(7)反应完毕，加入水搅拌1.5-2.5小时，40-50℃减压蒸出四氢呋喃，将反应釜内余下物质温度调至22-26℃，再将反应釜内物质用氢氧化钠调pH至9-13，二氯甲烷萃取有效物质，收集二氯甲烷有机相，二氯甲烷有机相加入活性炭常温脱色后过滤，40-50℃减压蒸至无液体流出时，得到粘稠液体产物，再将其冷冻，粉碎，得类白色固体状4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯。/n...

【技术特征摘要】
1.一种4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
(1)将N,N-二甲基甲酰胺、1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶依次加入反应釜内，搅拌直至1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶完全溶解；
(2)将反应釜内反应物温度降至10-15℃后，保持此温度，缓慢分批加入氟化氢三乙胺盐，加料完成后继续搅拌反应；
(3)再向反应釜内加入碘化钠，搅拌反应2.5-3.5小时后，在1.8-2.2小时内缓慢滴加8-12％的叠氮化钠水溶液，升温至75-85℃保温反应70-74h后，检测1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶残留量，按质量分数计，当1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶残留量小于5％时，停止保温反应，否则继续反应；
(4)将反应体系降温至23-27℃，向釜内加入水后，再加入1.5-2.5倍于体系质量的甲基叔丁基醚，萃取有效物质，每次搅拌25-35min后静置15-25min分相，收集甲基叔丁基醚有机相；
(5)合并甲基叔丁基醚有机相，甲基叔丁基醚有机相加入无水硫酸镁干燥1.5-2.5小时，过滤出硫酸镁，甲基叔丁基醚有机相在40-50℃减压蒸馏出甲基叔丁基醚直至不出液，得到液体中间体4-叠氮-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(6)依次将四氢呋喃、水、4-叠氮-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯加入反应釜中，搅拌均匀后，降温至10-20℃，分批加完三苯基膦后，升温至65-70℃，回流保温反应48-60小时；
(7)反应完毕，加入水搅拌1.5-2.5小时，40-50℃减压蒸出四氢呋喃，将反应釜内余下物质温度调至22-26℃，再将反应釜内物质用氢氧化钠调pH至9-13，二氯甲烷萃取有效物质，收集二氯甲烷有机相，二氯甲烷有机相加入活性炭常温脱色后过滤，40-50℃减压蒸至无液体流出时，得到粘稠液体产物，再将其冷冻...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰家林，徐瑾，赵宁，尤利军，田怀强，
申请(专利权)人：山东药石药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37