一种氨氯地平关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氨氯地平关键中间体的制备方法，涉及药物合成领域。具体步骤为：化合物3(2‑(2‑(2‑羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉‑1,3‑二酮)经过与DMSO(二甲基亚砜)和草酰氯反应得到化合物2(2‑(2‑(1,3‑二氧杂异吲哚啉‑2‑基)乙氧基)乙醛)；然后化合物2和重氮乙酸乙酯，在Lewis(路易斯)酸催化下发生C‑H键插入反应得到化合物1((2‑(1,3‑二氧杂异吲哚啉‑2‑基)乙氧基)‑3‑氧杂丁酸乙酯)。本发明专利技术的制备方法避免了目前生产上普遍采用的NaH路线，总收率与NaH路线相当，且原料更为价廉易得，从而大幅度提升安全性及生产效率，总成本降低30％左右，适于工业化生产。

A preparation method of key intermediate of amlodipine

【技术实现步骤摘要】
一种氨氯地平关键中间体的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，尤其是涉及一种氨氯地平关键中间体的制备方法。
技术介绍
氨氯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂)，用于治疗各种类型高血压和心绞痛。氨氯地平具有以下三个优点：(1)、副作用发生率低；(2)、具有较长的半衰期，每日仅需服用一次，大大提高病人的依从性，同时能够保证给药后24h内的有效血药浓度；(3)、在治疗剂量范围内，具有较强的血管扩张作用，但不像其他常规钙拮抗剂那样抑制心肌收缩力，因此，除了应用于治疗高血压、心绞痛外，非常有希望应用于心力衰竭的治疗，这是一般钙拮抗剂所不具备的。文献报道了氨氯地平关键中间体1的多条合成路线，以下逐一进行介绍：第一条路线，文献JournalofMedicinalChemistry,1986,29(9),1696-702.报道以苯酐为原料，通过缩合、氧烷基化得到中间体1，具体如下：这是目前工业上普遍采用的制备关键中间体1的工艺路线，优点是总收率较高，缺点是步骤2用到大量的危险试剂NaH，NaH在接触空气尤其是潮湿空气的情况下，非常容易自燃，因此，当大规模工业化生产时有很大的安全隐患，国内外使用此路线的厂家为了安全起见，一般只选择1000L或更小的反应釜，且在阴雨天气限制或停止生产，严重制约产能的提升，导致车间成本居高不下。此外，4-氯乙酰乙酸乙酯的原料是乙醇、氯气和双乙烯酮，氯气和双乙烯酮的运输和使用均受到较大的限制，导致4-氯乙酰乙酸乙酯的供应不稳定，且近些年价格涨幅较大。与文献报道的该工艺路线相比，本专利技术所采用的方法原料价廉易得，原料3是由苯酐和二甘醇胺缩合制得，二甘醇胺是工业上制备吗啉的副产物，来源丰富，价格低廉。本工艺无需使用NaH，极大地提高了安全性。重氮乙酸乙酯在室温下可以保存2天以上，可采用文献(BeilsteinJ.Org.Chem.2013,9,1813–1818)报道的方法进行现制现用。第二条路线，中国专利CN107935912所公开的方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯与对甲苯磺酸钠为原料，在溶剂中回流反应得到相应的磺酸酯中间体，后者再与2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮在氢氧化钠存在下反应，得到目标化合物1。该路线虽然也未使用NaH，但缺陷很明显，首先4-氯乙酰乙酸乙酯价格昂贵，远超过本专利技术中所用的二甘醇胺及重氮乙酸乙酯之和，并且近些年4-氯乙酰乙酸乙酯的价格持续上涨；其次对甲苯磺酸根几乎没有亲核性，导致第一步反应难于进行彻底，反应需在高沸点溶剂中长时间回流，导致4-氯乙酰乙酸乙酯分解产物增多，给分离纯化带来很大的麻烦；第二步反应是在二氧六环中加入NaOH回流，而行业内人所共知的一个事实是：产物(I)在强碱性条件下受热非常不稳定，在车间放大后，加热、冷却、浓缩等操作时间相当于实验室操作的数倍甚至数十倍，必然导致产物(I)大量分解，收率大幅度降低，从而给工业化带来难于克服的困难。美国专利US6562983报道了制备(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)的方法，化合物2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸经由常规方法制备得到相应酰氯，后者与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(麦氏酸)反应，得到相应缩合产物，再用乙醇回流得到化合物(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)。经文献检索，韩国专利KP2011006795报道的制备原料2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸的方法相对较为经济：在2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)催化下，以NaClO氧化2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮剂得产物2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸。该方法不可避免地产生大量含氯离子的废水，带来很大的环保压力。与本专利技术的方法相比，US6562983报道的路线缺点是麦氏酸价格昂贵，单价是丙二酸单乙酯钾盐价格的2.5倍，此外，合成路线比本专利技术的多了两步，意味着需要多增加两套反应及后处理设备，增加了设备投资、原料、溶剂成本及相应的“三废”治理成本。
技术实现思路
本专利技术提出一种安全、经济、简便的制备氨氯地平关键中间体1的方法，以廉价易得的原料3，经过氧化、C-H插入反应得到目标产物1。一种氨氯地平关键中间体的制备方法，按照下述步骤进行：步骤一：化合物3(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮)经过与DMSO(二甲基亚砜)和草酰氯反应得到化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)；步骤二：化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)和重氮乙酸乙酯，在Lewis(路易斯)酸催化下发生C-H键插入反应得到化合物1((2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯)。其中步骤一中，化合物3和DMSO、草酰氯、三乙胺的摩尔比为从1:1:1.5:2～1:1.5:3.5:4。其中步骤一中，反应温度-78℃～-60℃滴加草酰氯，然后缓慢恢复到室温，反应时间以HPLC或TLC检测其中一种原料完全转化为准。步骤一中，反应溶剂为非质子性有机溶剂，具体为二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯)。步骤二中，化合物2和重氮乙酸乙酯的摩尔比为:1:1～1:1.5。步骤二中，Lewis催化剂为SnCl2、ZnCl2、ZnBr2、I2、BF3、BCl3、BBr3、FeCl3、AlCl3、SnCl4中任一种或几种。步骤二中，反应温度为10℃～30℃。，反应时间以HPLC或TLC检测其中一种原料完全转化为准。其中，第一步氧化采用经典的Swern氧化法，操作简便，收率高，产物提纯容易，第二步反应为重氮化合物的典型的C-H插入反应，筛选了多种工艺条件，如摩尔比、温度、Lewis催化剂的种类、溶剂种类等，多数条件下收率高，产物纯度好。与文献报道的相关方法相比，本专利技术提出的制备氨氯地平关键中间体(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)的工艺具有合成路线简短、安全性高、原料价廉易得、操作简便、总成本低、易于大规模工业化生产的优点，投入生产后可取代目前工业上普遍采用的落后工艺。具体实施方式一种氨氯地平中间体的合成方法，包括以下步骤：实施例1、2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛的合成向500mL的三口瓶中加入溶有39.7g草酰氯的二氯甲烷溶液(200mL)，冷却至-60℃，缓慢滴入溶有30.9gDMSO的二氯甲烷溶液(50mL)，加毕保温搅拌0.5h，滴入溶有47.8g2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚啉-1,3-二酮的二氯甲烷溶液(100mL)，在-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：/n步骤一：化合物3(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮)经过与DMSO(二甲基亚砜)和草酰氯反应得到化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)；/n步骤二：化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)和重氮乙酸乙酯，在Lewis(路易斯)酸催化下发生C-H键插入反应得到化合物1((2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯)。/n

【技术特征摘要】
1.一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
步骤一：化合物3(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮)经过与DMSO(二甲基亚砜)和草酰氯反应得到化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)；
步骤二：化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)和重氮乙酸乙酯，在Lewis(路易斯)酸催化下发生C-H键插入反应得到化合物1((2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯)。


2.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于其中步骤一中，化合物3和DMSO、草酰氯、三乙胺的摩尔比为从1:1:1.5:2～1:1.5:3.5:4。


3.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于其中步骤一中，反应温度-78℃～-60℃滴加草酰氯，然后缓慢恢复到室温，反应时间以HPLC...

【专利技术属性】
技术研发人员：张跃，严生虎，辜顺林，刘建武，岳家委，周晨涛，朱佳慧，李孟金，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32