一种溶酶体作为制备治疗蛋白错误折叠或加工类疾病药物领域的应用制造技术

本发明专利技术属细胞修复领域，具体涉及一种溶酶体作为制备治疗蛋白错误折叠或加工类疾病药物领域的应用。其有益效果在于：提供了一种新的治疗蛋白错误折叠或加工类疾病的途径；原料获取容易，成本低；具有靶向性，且不存在细胞毒性；利用的细胞器不含有遗传物质，不会对受体产生不良影响。

Application of lysosome in the field of preparation of drugs for treatment of protein misfolding or processing diseases

【技术实现步骤摘要】
一种溶酶体作为制备治疗蛋白错误折叠或加工类疾病药物领域的应用
本专利技术细胞修复领域，涉及溶酶体作为制备治疗蛋白错误折叠或加工类疾病药物领域的应用。
技术介绍
神经系统的复杂性使很多药物无法进入大脑，而神经细胞的自我修复能力有限，这造成许多神经系统疾病的不可逆转和进行性，最终导致结果的严重性，造成巨大的经济损失和社会负担(FernandesLF,BruchGE,MassensiniARandFrézardF.RecentAdvancesintheTherapeuticandDiagnosticUseofLiposomesandCarbonNanomaterialsinIschemicStroke.FrontNeurosci.2018；12:453.)。阿尔兹海默症(AD)、帕金森综合征(PD)、亨廷顿氏症(HD)都是高发病率的中枢神经系统疾病，这些疾病的病因都是蛋白异常折叠或加工，导致神经元死亡，病情发展后严重影响病人的生活和寿命。AD是痴呆症最常见的一种形式，它的主要症状有两个：β-淀粉样蛋白在神经元细胞外异常沉积形成老年斑和Tau蛋白异常磷酸化形成神经元纤维缠结(CherayM,StratouliasV,JosephBandGrabertK.TheRulesofEngagement:DoMicrogliaSealtheFateintheInverseRelationofGliomaandAlzheimer'sDisease？FrontCellNeurosci.2019；13:522.)。其致病原因在于：淀粉样蛋白(APP)作为I型跨膜蛋白，具有膜受体样结构，分子间可以进行反式二聚化，促进细胞黏附。但APP的降解产物β-淀粉样蛋白可以加速APP的聚集，引发细胞凋亡。Tau蛋白作为微管相关蛋白可促进微管蛋白聚合形成微管，维持微管稳定性，降低微管蛋白分子的解离，并诱导微管成束。而Tau蛋白异常过度磷酸化，会丧失维持微管稳定的作用，导致微管结构广泛破坏，正常轴突转运受损，引起突触丢失神经元功能损伤，发生脑神经退行性病变。伴随着脑内淀粉样前体蛋白和Tau蛋白的异常折叠与加工，AD患者神经突触变性，记忆力和其他认知功能逐渐下降。PD是一种慢性进行性神经退行性疾病,它的特征是细胞内蛋白——α-突触核蛋白(α-synuclein)的广泛传播和黑质致密部中多巴胺能神经元的早期突出死亡(RadhakrishnanDMandGoyalV.Parkinson'sdisease:Areview.NeurolIndia.2018；66:S26-S35.)。其致病原因在于：正常的α-synuclein呈无序单体状态，在调整膜脂成分结构和囊泡转运过程中发挥作用。而在各种因素的影响下，α-synuclein异常表达和聚集，参与形成路易小体，产生氧化应激，会导致多巴胺能神经元死亡(KaliaLV,DiagnosticbiomarkersforParkinson'sdisease:focusonα-synucleinincerebrospinalfluid.ParkinsonismRelatDisord.2019；59:21-25.)。HD是常染色体显性遗传性神经退行性疾病，它的特征是亨廷顿蛋白(HTT)N端序列中的谷氨酰胺序列(polyQ)异常扩增(SaudouFandHumbertS.TheBiologyofHuntingtin.Neuron.2016；89(5):910-26.)。其致病原因在于：正常的HTT蛋白是纺锤体定向及神经发生的重要因素，而突变的HTT蛋白基因组特定区域胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤三核苷酸重复序列因动态突变发生病理性扩增引起polyQ链异常延长，导致伴有步态障碍的舞蹈样运动，运动迟缓和僵硬，认知减慢，注意力和心理灵活性下降。除HD外，三核苷酸重复序列疾病还有脊髓延髓肌萎缩症，齿状核红核蛋白球路易体萎缩，脊髓小脑共济失调。现有技术中，包括抗炎药、他汀类药物、激素疗法和螯合剂等在内的治疗方法均未能取得成功；而降低神经变性速率或停止疾病进程的疾病缓解疗法仍然难以捉摸(WaiteLM.TreatmentforAlzheimer’sdisease:hasanythingchanged？AustPrescr.2015；38(2):60–63.)。现有研究表明纳米材料的独特性能使它们能够进入大脑发挥治疗作用。但是，它们也可能引起意想不到的影响，纳米材料的稳定性及代谢毒性是纳米材料进入临床试验的主要限制因素。氧化应激可引起免疫毒性和遗传毒性，表观遗传修饰带来的毒性可能导致对表观基因组的不利影响。因此，虽然部分纳米材料在动物实验中有一定成效，但纳米材料的安全性和毒理学仍是社会各界的重点关注问题，还需开发改进标准化的检测方法来进行监测(DusinskaM,TulinskaJElYamaniNetal.Immunotoxicity,genotoxicityandepigenetictoxicityofnanomaterials:Newstrategiesfortoxicitytesting？FoodChemToxicol.2017；109:797-811.)。有文献报道过，线粒体能够到维持蛋白质合成和蛋白质清除之间的平衡的作用。但是对于在后生动物中，线粒体基因组(mtDNA)是一个小的圆形分子，平均长度为16.5kb(ChongRA,etal.Polymorphicduplicategenesandpersistentnon-codingsequencesrevealheterogeneouspatternsofmitochondrialDNAlossinsalamanders.BMCGenomics.2017.)，是一种新兴的表型特征和疾病的决定因素。尽管mtDNA的基因含量在进化上是保守的，但它们的基因序列却呈现多样性，并以严格的母系遗传方式在受精卵线粒体群中遗传(StJohnJC,etal.TheassociationofmitochondrialDNAhaplotypesandphenotypictraitsinpigs.BMCGenet.2018.)。因此，外源线粒体给予可能对机体产生如下影响：1、外源mtDNA自身的复制带来的随机损失会可能使机体自身内源mtDNA丢失；2、增多的mtDNA暴露于诱变的活性氧产生基因突变的可能性增大；3、增多的mtDNA突变可能进一步导致衰老及其它相关退行性疾病；4、突变的mtDNA可能随着卵母细胞遗传给下一代(AllenJF,etal.Mitochondrialgenomefunctionandmaternalinheritance.BiochemSocTrans.2013.)。综上所述，针对蛋白错误折叠和加工类疾病的治疗，现有药物疗法不能有效延缓疾病进展，动物模型中有效的纳米材料的毒理学未知。因而，亟需一种细胞毒性低，安全且有效的药剂和治疗方法，以解决现有技术中的问题。
技术实现思路
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【技术保护点】
1.一种溶酶体作为制备治疗蛋白错误折叠或加工类疾病药物领域的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一种溶酶体作为制备治疗蛋白错误折叠或加工类疾病药物领域的应用。


2.根据权利要求1所述的溶酶体作为制备治疗蛋白错误折叠或加工类疾病药物领域的应用，其特征在于，所述治疗蛋白错误折叠或加工类疾病，包括阿尔兹海默症、帕金森综合征、亨廷顿氏症、疯牛病、克雅氏综合征、皮层纹状体脊髓变性、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑共济失调症、囊性纤维化、遗传性白内障、Ⅱ-型糖尿病、常染色体显性遗传肾小管间质性肾病中至少一种。


3.溶酶体作为制备治疗蛋白错误折叠或加工类疾病药物领域的应用，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛雪，李天琪，齐一琳，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12