抗体和使用方法技术

本文公开了针对CRTAM的抗体、对这种抗体进行编码的核酸、包括对所述抗体进行编码的这种核酸的宿主细胞、用于制备抗CRTAM抗体的方法以及用于治疗疾病的方法，所述疾病例如人类癌症，包含但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌(包含鳞癌和腺癌)、皮肤癌(包含黑素瘤)、乳腺癌(包含TNBC)、结肠直肠癌、胃癌(gastric cancer)、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、肾癌、肝癌(包含肝细胞癌)、胰腺癌、头颈癌、鼻咽癌、食道癌、膀胱癌和其它尿路上皮癌、胃癌(stomach cancer)、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、睾丸癌、甲状腺癌、骨癌、胆囊癌和胆管癌、子宫癌、肾上腺癌、肉瘤、GIST、神经内分泌肿瘤和血液系统恶性肿瘤。

Antibody and usage

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体和使用方法
本专利技术涉及能够与CRTAM蛋白结合的抗体和其用途。
技术介绍
引言本专利技术的方面包含针对CRTAM的抗体和其它治疗性蛋白质、对这种抗体和治疗性蛋白质进行编码的核酸、用于制备抗体和其它治疗性蛋白质的方法，以及用于通过使用针对CRTAM的抗体和其它治疗性蛋白质来治疗如癌症等疾病的方法。
技术介绍
靶抗原，CRTAM，是一种具有V和C1样Ig结构域的粘连蛋白家族(nectinfamily)的单通I型膜蛋白(Yeh等人,《细胞(Cell)》,2008年3月7日；132(5):846-5)。这种基因首次在小鼠和人活化的NKT细胞中得到鉴定(Kennedy等人,《白细胞生物学期刊(JLeukocBiol.)》),2000年5月；67(5):725-34)，随后的研究表明所述基因的表达受到活化的严密调节，并且被限制在活化的MHC-I类限制性细胞中，包含NKT和CD8T细胞(-Lopez等人,《神经免疫学期刊(JNeuroimmunol.)》,2006年2月；171(1-2):145-55)。CRTAM的唯一已知配体是Necl2(Galibert等人,《生物化学期刊(JBiolChem.)》,2005年6月10日；280(23):21955-64)，并且配体与受体之间的相互作用被认为优于任一分子的同源性相互作用(Zhang等人,《结构(Structure)》,2013年8月6日；21(8):1430-9)。假设CRTAM-Necl2的相互作用有助于建立成熟的免疫突触，并且有助于增强非专职性APC对T细胞的刺激。这个功能在NK细胞中也已被发现，其中针对CRTAM的抗体刺激了NK细胞的细胞毒性(Boles等人,《血液(Blood)》,2005年8月1日；106(3):779-86)。WO2009/029883公开了CRTAM在特定的一组T细胞上上调，并且选择性地调节某些细胞因子，包含IFNγ、IL22和IL17。WO2016/154341公开了激动性抗CRTAM抗体可用于通过增加如NK细胞等免疫效应细胞的ADCC能力来治疗癌症。
技术实现思路
本专利技术的方面包含针对CRTAM的特异性抗体、对本专利技术所述抗体进行编码的核酸、包括对本专利技术的抗体进行编码的这种核酸的宿主细胞、用于制备抗CRTAM抗体的方法以及用于治疗疾病的方法，例如人类癌症，包含但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌(包含鳞癌和腺癌)、皮肤癌(包含黑素瘤)、乳腺癌(包含TNBC)、结肠直肠癌、胃癌(gastriccancer)、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、肾癌、肝癌(包含肝细胞癌)、胰腺癌、头颈癌、鼻咽癌、食道癌、膀胱癌和其它尿路上皮癌和胃癌(stomachcancer)、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、睾丸癌、甲状腺癌、骨癌、胆囊癌和胆管癌、子宫癌、肾上腺癌、肉瘤、GIST、神经内分泌肿瘤和血液系统恶性肿瘤。提供了一种与CRTAM结合的本文描述的抗体(SEQIDNO:11)。优选地，所述抗体与CRTAM的细胞外结构域结合(SEQIDNO:12)。本专利技术的方面包含抗体或其抗原结合片段，其与本文所描述的抗体识别的CRTAM蛋白上的表位结合，或与本文所描述的抗体交叉竞争结合，并且优选保留本文所描述的抗体对人CRTAM的结合亲和力的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％。在一些实施例中，抗体是一种分离抗体。本专利技术的方面包含一种与CRTAM结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体包括重链可变区，所述重链可变区包括：CDR-H1序列，所述CDR-H1序列包括SEQIDNO:5的序列；CDR-H2序列，所述CDR-H2序列包括SEQIDNO:6；以及CDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括SEQIDNO:7的序列。在一些实施例中，所述抗体或抗原结合片段进一步包括轻链可变区，所述轻链可变区包括选自由以下组成的组的至少一个CDR序列：CDR-L1，所述CDR-L1包括SEQIDNO:8或SEQIDNO:15的序列中的任一个；CDR-L2，所述CDR-L2包括SEQIDNO:9的序列；以及CDR-L3，所述CDR-L3包括SEQIDNO:10或SEQIDNO:16的序列中的任一个。在一些实施例中，与CRTAM结合的所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包括如表1中所示出的重链和轻链CDR的4种组合之一。表1在一些优选的实施例中，与CRTAM结合的所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括：CDR-H1，所述CDR-H1包括SEQIDNO:5；CDR-H2，所述CDR-H2包括SEQIDNO:6；以及CDR-H3，所述CDR-H3包括SEQIDNO:7；所述轻链可变区包括CDR-L1，所述CDR-L1包括SEQIDNO:8；CDR-L2，所述CDR-L2包括SEQIDNO:9；以及CDR-L3，所述CDR-L3包括SEQIDNO:10。在另一个优选的实施例中，与CRTAM结合的所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括：CDR-H1，所述CDR-H1包括SEQIDNO:5；CDR-H2，所述CDR-H2包括SEQIDNO:6；以及CDR-H3，所述CDR-H3包括SEQIDNO:7；所述轻链可变区包括CDR-L1，所述CDR-L1包括SEQIDNO:15；CDR-L2，所述CDR-L2包括SEQIDNO:9；以及CDR-L3，所述CDR-L3包括SEQIDNO:16。在进一步的方面，与本文所描述的亲本抗体相比，本专利技术的抗体或其抗原结合片段包括可变的CDR。因此，本专利技术提供了变体抗体或抗原结合片段，其包括亲本抗体的变体可变区，其中所述亲本抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括：CDR-H1序列，所述CDR-H1序列包括SEQIDNO:5的序列；CDR-H2序列，所述CDR-H2序列包括SEQIDNO:6的序列；以及CDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括SEQIDNO:7的序列；所述轻链可变区包括CDR-L1，所述CDR-L1包括SEQIDNO:15的序列；CDR-L2，所述CDR-L2包括SEQIDNO:9的序列；以及CDR-L3，所述CDR-L3包括SEQIDNO:16的序列，并且其中在一个实施例中，所述变体抗体或其抗原结合片段在一组CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3中的任何一个或多个中具有1个、2个、3个、4个、5个或6个氨基酸取代、添加和/或缺失；或共同地在所述组CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3中具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个氨基酸取代、添加和/或缺失；其中1到5个或1到4个或1到3个特定用途的取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种与CRTAM结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包括重链可变区，所述重链可变区包括：/nCDR-H1序列，所述CDR-H1序列包括SEQ ID NO:5；/nCDR-H2序列，所述CDR-H2序列包括SEQ ID NO:6；以及/nCDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括SEQ ID NO:7。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171102 US 62/580,667;20180712 US 62/697,1451.一种与CRTAM结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包括重链可变区，所述重链可变区包括：
CDR-H1序列，所述CDR-H1序列包括SEQIDNO:5；
CDR-H2序列，所述CDR-H2序列包括SEQIDNO:6；以及
CDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括SEQIDNO:7。


2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其进一步包括轻链可变区，所述轻链可变区包括选自由以下组成的组的至少一个CDR序列：
CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括选自由SEQIDNO:8和SEQIDNO:15组成的组的序列；
CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQIDNO:9；以及
CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括选自由SEQIDNO:10和SEQIDNO:16组成的组的序列。


3.根据权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，其中所述轻链可变区包括：
CDR-L1，所述CDR-L1包括SEQIDNO:8的序列；
CDR-L2，所述CDR-L2包括SEQIDNO:9的序列；以及
CDR-L3，所述CDR-L3包括SEQIDNO:10的序列。


4.根据权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，其中所述轻链可变区包括：
CDR-L1，所述CDR-L1包括SEQIDNO:15的序列；
CDR-L2，所述CDR-L2包括SEQIDNO:9的序列；以及
CDR-L3，所述CDR-L3包括SEQIDNO:16的序列。


5.一种与CRTAM结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包括：
重链可变区，所述重链可变区包括：
CDR-H1，所述CDR-H1包括SEQIDNO:5；
CDR-H2，所述CDR-H2包括SEQIDNO:6；以及
CDR-H3，所述CDR-H3包括SEQIDNO:7；以及
轻链可变区，所述轻链可变区包括：
CDR-L1，所述CDR-L1包括SEQIDNO:15；
CDR-L2，所述CDR-L2包括SEQIDNO:9；以及
CDR-L3，所述CDR-L3包括SEQIDNO:16；
或其变体，其中所述变体具有i)独立地在所述CDR-H1、所述CDR-H2、所述CDR-H3、所述CDR-L1、所述CDR-L2和所述CDR-L3中的任何一个或多个中的1个、2个、3个、4个、5个或6个氨基酸取代、添加和/或缺失；或ii)共同地在包括所述CDR-H1、所述CDR-H2、所述CDR-H3、所述CDR-L1、所述CDR-L2和所述CDR-L3中的一组CDR中的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸取代、添加和/或缺失。


6.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包括：
i)SEQIDNO:1的3条重链CDR和SEQIDNO:2的3条轻链CDR，或
ii)SEQIDNO:13的3条重链CDR和SEQIDNO:14的3条轻链CDR；
其中所述CDR由Kabat编号系统或由Chothia编号系统定义。


7.一种抗体或其抗原结合片段，其包括：
重链可变区，所述重链可变区包括与SEQIDNO:13至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，以及
轻链可变区，所述轻链可变区包括与SEQIDNO:14至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。


8.根据权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段，其包括
重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括SEQIDNO:13，所述轻链可变区包括SEQIDNO:14。


9.一种抗体或其抗原结合片段，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·比什特，R·杜塞克，H·黄，C·汉娜，J·阿克罗伊德，L·德班，
申请(专利权)人：牛津生物治疗公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB