可用于合成抗蛋白激酶的选择性抑制剂的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了可用于合成对蛋白激酶，尤其是对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶具有选择性抑制活性的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的中间体；及其制备方法。而且，本发明专利技术提供了可用于制备其的一种或多种所述方法的新型中间体。

Intermediates and preparation methods for selective inhibitors of protein kinase

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于合成抗蛋白激酶的选择性抑制剂的中间体及其制备方法
本专利技术涉及可用于合成对蛋白激酶具有选择性抑制活性的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的中间体；及其制备方法。
技术介绍
WO2016/060443公开了对蛋白激酶，尤其是对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶具有选择性抑制活性的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。所述氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐可提供对非小细胞肺癌的有效且安全的治疗。WO2016/060443公开了氨基嘧啶衍生物，例如下式1的N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺及其制备方法。<式1>WO2016/060443还公开了用于制备式(I)的氨基嘧啶衍生物的方法，例如根据以下反应方案的方法。在以下反应方案中，R1可为甲氧基，R2可为氢，R3可为吗啉基，R4可为氢，R5可为苯基，R6可为氢，并且R7可为二甲氨基。<反应方案>具体地，根据上述反应方案的用于制备式(I)的化合物的方法包括通过使用氢化钠使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应以获得式(c)的化合物；通过使用氢化钠使式(c)的化合物与式(d)的化合物反应以获得式(e)的化合物；执行式(e)的化合物的还原胺化以获得式(f)的化合物；通过使用铁和氯化铵来还原式(f)的化合物以获得式(g)的化合物；以及使式(g)的化合物与丙烯酰氯反应以获得式(I)的化合物。所述方法包括使用氢化钠的反应，以便制备式(c)的化合物和式(e)的化合物。然而，由于氢化钠具有高的火灾和爆炸可能性，因此存在难以用于工业大批量生产的问题。而且，所述方法包括在用于将式(f)的化合物的硝基还原成其氨基的步骤中使用铁。然而，铁的使用可在反应器中引起腐蚀和污染，这使得难以将其应用于大批量生产。此外，在使用铁和氯化铵还原以获得式(g)的化合物期间，产生未知的焦油和降解产物；并且获得黑色产物(即，式(g)的化合物)。因此，为了获得具有合适纯度的最终产物，即式(I)的化合物，需要通过柱层析执行纯化过程，这难以应用于大批量生产。此外，由于在用于制备式(I)的化合物的最终步骤中使用的丙烯酰氯具有低稳定性，因此难以在生产现场进行处理。并且，由于在式(g)的化合物与丙烯酰氯的反应期间产生各种降解产物，因此难以制备具有合适纯度的式(I)的化合物。
技术实现思路
技术问题本专利技术提供了一种改进的方法，其适于工业大批量生产，并且其能够产生具有高纯度和收率的N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式1的化合物)或其药学上可接受的盐。特别地，本专利技术提供了用于合成式1的化合物或其药学上可接受的盐的中间体及其制备方法。而且，本专利技术提供了可用于制备其的一种或多种所述方法的新型中间体。问题的解决方案根据本专利技术的一个方面，提供了一种用于制备N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式2的化合物)的方法，所述方法包括使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)或N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)与式13的化合物反应：<式13>其中，Z为卤素。所述N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)可通过使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)与酸反应来获得。例如，(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)与式13的化合物的反应可在酸的存在下实施。而且，例如，N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)与式13的化合物的反应可在金属催化剂、配体和碱的存在下实施。而且，例如，N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)与式13的化合物的反应可在酸的存在下实施。在一个实施方案中，N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式4的化合物)可通过包括以下步骤的方法获得：(i)使(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式6的化合物)与式11的化合物反应以形成式5的化合物；以及(ii)使式5的化合物与碱反应以获得(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)：<式11><式5>其中，X和Y彼此独立地为卤素。在另一个实施方案中，(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式6的化合物)可通过执行(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式7的化合物)的还原来获得。(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式7的化合物)可通过使(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式8的化合物)与吗啉反应来获得。(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式8的化合物)通过使4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(式9的化合物)与二碳酸二丁酯反应来获得。在另一个实施方案中，式13的化合物可通过使式14的化合物与3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式15的化合物)反应来获得。<式14>其中，Z和Z′彼此独立地为卤素。在本专利技术的另一方面，提供了N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)。在本专利技术的另一方面，提供了(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)。在本专利技术的另一方面，提供了式5的化合物或其盐：<式5>其中，Y为卤素。在本专利技术的另一方面，提供了(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式6的化合物)。在本专利技术的另一方面，提供了(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式7的化合物)。本专利技术的有益效果通过经过新型中间体(即，式2、3、4、5、6和7的化合物)制备N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式1的化合物)，本专利技术的方法可有效地解决现有技术方法中涉及的问题。也就是说，本专利技术的方法包括由式6的化合物制备式5的化合物；然后将式5的化合物转化成式4的化合物，或者随后将式4的化合物转化成式3的化合物，从而能够避免使用丙烯酰氯。而且，在本专利技术的方法中，可容易地执行杂质的去除和控制。此外，由于本专利技术可避免在用于制备式6的化合物的步骤中(即，在还原步骤中)使用铁和氯化铵，所述方法能够解决由使用铁而引起的反应器中的腐蚀和污染问题；因此适用于工业大批量生产。...

【技术保护点】
1.一种用于制备N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺的方法，所述方法包括使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯或N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺与式13的化合物反应：/n＜式13＞/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170728 KR 10-2017-00962261.一种用于制备N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺的方法，所述方法包括使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯或N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺与式13的化合物反应：
＜式13＞



其中，Z为卤素。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺通过使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯与酸反应来获得。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述酸为选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和对甲苯磺酸。


4.根据权利要求1所述的方法，其中(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯与式13的化合物的反应在酸的存在下实施。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述酸为选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和对甲苯磺酸。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺与式13的化合物的反应在金属催化剂、配体和碱的存在下实施。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述金属催化剂为选自下列中的一种或多种：钯、铜、铁、镉、锌和镍。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述金属催化剂为乙酸钯、乙酰丙酮钯、双(二亚基丙酮)钯或三(二亚基丙酮)二钯。


9.根据权利要求6所述的方法，其中所述配体为选自下列中的一种或多种：2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽。


10.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为选自下列中的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。


11.根据权利要求1所述的方法，其中N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺与式13的化合物的反应在酸的存在下实施。


12.根据权利要求11所述的方法，其中所述酸为选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和对甲苯磺酸。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯通过包括以下步骤的方法来获得：
(i)使(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯与式11的化合物反应以形成式5...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴相昊，具滋奕，林钟喆，李斗炳，李贞爱，李准燮，朱贤，申优燮，全相卨，
申请(专利权)人：株式会社柳韩洋行，
类型：发明
国别省市：韩国;KR