一种利用电渗析技术制备硫酸氨基葡萄糖的方法技术

一种利用电渗析技术制备氨基葡萄糖硫酸盐的工艺，是以盐酸氨基葡萄糖、硫酸盐为主要原料，利用电渗析装置进行离子脱除或置换，创新采用选择性的离子膜，实现氯离子脱除和硫酸根离子的截留，采用双极膜，在脱除氯离子的同时，生成可供过程使用的稀盐酸，减少氯气等危害气体的释放。通过电渗析处理，可以进一步通过浓缩、结晶等工艺获得结晶型高纯度的氨基葡萄糖硫酸盐产品。

【技术实现步骤摘要】
一种利用电渗析技术制备硫酸氨基葡萄糖的方法专利
本专利技术涉及一种采用电渗析技术制备硫酸氨基葡萄糖的方法，属于化工领域。技术背景氨基葡萄糖(2-amino-2-deoxy-D-glucose，GlcN)葡萄糖的2位羟基被氨基取代形成的功能糖，简称氨糖，又名葡萄糖胺，通常以N-乙酰基衍生物(如甲壳素)或以N-硫酸酯和N-乙酰-3-O-乳酸醚(胞壁酸)形式存在于微生物、动物来源的多糖和结合多糖中。硫酸氨基葡萄糖(GlucosamineSulfate，GS)是氨基葡萄糖的一种重要衍生物，也是动物软骨基质聚多糖链和关节液聚氨基葡萄糖的正常构成成份，可以刺激软骨细胞合成生理性聚氨基葡萄糖和蛋白聚糖，刺激滑膜细胞合成透明质酸。药理学研究还证实，GS还可抑制损伤软骨的酶，如胶原酶和磷脂酶A2的活性，可以防止损伤组织的超氧化物自由基的生成，抑制溶酶体酶的活性，显示出一定的抗炎作用。由于在骨性关节炎治疗和预防方面一直缺乏安全、高效药物，大多数甾体类药物、非甾体类药物副反应较多，不适合长期服用，因而氨基葡萄糖就成为很多病患首选的治疗药物或辅助治疗药物。硫酸氨基葡萄糖(GS)、盐酸氨基葡萄糖(GlucosamineHydrochloride，GH)是氨基葡萄糖类药物的两种主要原料药，GH使用更为普遍、工艺相对完善，但GS的肠胃道副作用更低、吸收更快，其药理作用相对较好。我国最早的GS是从意大利药企进口，是硫酸氨基葡萄糖与氯化钠的配位结晶盐。这种结晶型GS生产工艺十分复杂，并使用了大量溶剂、金属钠、浓硫酸等辅助性原料。同时由于受到国际专利技术的约束，包括我国在内的市场上出现了大量混合型GS，主要是使用GH按比例添加氯化钠、氯化钾进行简单固体混合而成，成本低，尽管在药代性能上也得到一定改善，但药效学评价方面仍然与结晶型GS存在较大差异(KucharzEJ，KovalenkoV,etal.Areviewofglucosamineforkneeosteoarthritis:whypatentedcrystallineglucosaminesulfateshouldbedifferentiatedfromotherglucosaminestomaximizeclinicaloutcomes.CurrMedResOpin，2016，32(6):997-1004.)。近年来我国的浙江海正药业进行了工艺仿制，并通过了一致性评价。受庞大的消费市场吸引，也有很多研发机构力图开发新的工艺路线进行GS的制备，避免原生产技术的缺陷，但仍然成本控制、品质控制以及与现有原料药的生产体系接轨方面存在诸多问题，简要总结如下。1)醇钠转化法。将GH加入到甲醇钠溶液中，剧烈反应后，出去氯化钠沉淀，再缓慢加入浓硫酸，使pH控制在2～3，并在0℃使用丙酮沉淀，获得硫酸氨基葡萄糖。其纯度可以达到99％以上，但产物容易吸湿，用于制剂不稳定。之后，意大利的罗达公司进一步将GS与氯化钠或氯化钾制备为复盐，解决了稳定性问题。该法为经典工艺，最早见于美国专利，近年来我国有改进型专利技术CN102850412A。2)碱酸转化结晶法。先将GH用NaOH等碱性溶液转化为氨基葡萄糖，再用硫酸调节pH，经浓缩、结晶获得GH复合盐。生产工艺简单、成本低。但由于结晶体系中没有有效进行杂质分离，产物中容易夹带GS等物质，要达到原料药标准，需要进行十分严格的工艺控制，此外工艺大量使用酸碱，能耗也较高。国内相关专利如CN104710483A、3)硫酸直接水解甲壳素法。直接使用硫酸进行甲壳素的水解进行GS的制备，过程中不使用盐酸，因而能够保证产品的纯度。但由于硫酸带有氧化性，高浓度水解过程中对部分糖环进行了氧化，产生较多杂质，使产率偏低、纯化工作加大，且产物色泽偏黄，很难达到药用级标准。此外，由于该工艺从甲壳素开始，工艺环节多，与现行的盐酸法甲壳素工艺框架不接轨，很难进行规模化推广。代表性的专利有CN106749436A、CN106866751A。4)树脂交换转化法。以GH为原料，将其水溶液通过强碱性阴离子交换树脂处理以去除其氯离子，得到氨基葡萄糖，再用硫酸中和获得GS。可以制备不含氯化钠的产品，但需要使用溶剂或冷冻干燥进行纯化。这是近年来我国研究较多的方法，并已进行了有效的产业转化，相关专利有CN102321124A、CN106008614A、CN106967131A。此外，也有在制剂工艺中通过使用GH与硫酸盐按照一定比例进行混合获得的复合物(CN103588828A)，这种产品可能在服用后，在人体内起到部分GS作用。综上所述，GS产品已经成为氨基糖的重要衍生物之一，其制备工艺较多，差异较大，不同工艺在质量和成本控制等方面均有优缺点，仍然缺乏工艺稳定性好、物料及动力成本投入少、过程绿色环保的新型工艺。电渗析技术(ED)是一种以电位差为推动力，通过离子交换膜的选择透过性完成的膜分离过程。离子交换膜是由高分子材料制成的对离子具有选择透过性的薄膜，分为阳膜(CM)和阴膜(AM)。CM可选择性通过阳离子，阴离子无法通过，阴膜则与之相反。在电渗析器中，CM、AM交替排列于正负电极之间，中间用特制的隔板隔开形成隔室。电渗析技术在海水浓缩制盐工业中已得到较好应用，近年来，随着一批具有高选择透过性的阴、阳离子交换膜开发成功，电渗析技术在化工、制药等行业应用愈来愈广泛，我国在离子交换膜、隔板、电极等主要装置部件与本体结构的研究方面都有所创新，在系统工程和装置的运行管理方面也积累了丰富的经验，其装置设计与系统应用也越来越灵活。双极膜电渗析(Bippolar-MernbraneElectrodialysis，BMED)是一种新型的离子交换复合膜，在两种荷电层中间设置水解离催化层用于强化离子交换膜的水解离作用，在废水资源化、化学品生产、生物分离、能源等领域具有广阔的应用前景。本专利技术创新将BMED用于GS的生产中。
技术实现思路
本专利技术的核心创新是利用ED强大的离子分离技术，将盐酸氨基葡萄糖(GH)中的氯离子予以部分甚至是基本去除，同时加入硫酸盐进行离子置换，选择特殊的带有硫酸根离子截留的AM膜，使氯离子析出，在隔离区获得硫酸氨基葡萄糖，可以进一步通过浓缩、溶剂法结晶或冷冻干燥等方法获得不同纯度的硫酸氨基葡萄糖或其复盐。具体而言，本专利技术的制备GS的工艺可以表述为如下步骤：1)溶液制备，以盐酸氨基葡萄糖(GH)为原料，配置一定浓度的GH溶液，或直接以上游工艺的GH溶液为原料液，料液中GH浓度适宜控制在5～50g/L。同时配置等摩尔浓度的硫酸盐溶液(硫酸钾或硫酸钠)。2)电渗析处理：将GH溶液、硫酸盐溶液导入电渗析装置，采用装备推荐的工况进行渗析，通常料液温度控制在5～50℃，压力控制在0.1～0.5Mpa，直流电压控制在10～50V、电流0.05～3.0A。3)料液浓缩：循环进行渗析操作，待分离区料液中Na+小于0.01mol/L，可以采取反渗透浓缩、多效真空浓缩、MVR浓缩或上述浓缩方式的组合操作，对渗析后的料液进行浓缩，料液浓度控制在150本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用电渗析技术制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法，其特征为，是以盐酸氨基葡萄糖为原料、硫酸钾或硫酸钠为辅料，配置成溶液后，利用电渗析装置进行离子脱除或置换，实现氯离子脱除和硫酸根离子的截留。/n

【技术特征摘要】
1.一种利用电渗析技术制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法，其特征为，是以盐酸氨基葡萄糖为原料、硫酸钾或硫酸钠为辅料，配置成溶液后，利用电渗析装置进行离子脱除或置换，实现氯离子脱除和硫酸根离子的截留。


2.如权利要求1所述的方法，其特征为，具体操作步骤如下：
1)溶液制备：以盐酸氨基葡萄糖为原料，配制一定浓度的溶液，或直接以上游工艺的盐酸氨基葡萄糖溶液为原料液，料液中盐酸氨基葡萄糖浓度适宜控制在5～50g/L；同时配制和原料等摩尔浓度的硫酸盐溶液，优选的为硫酸钾、硫酸钠溶液；
2)电渗析处理：将盐酸氨基葡萄糖溶液、硫酸盐溶液导入电渗析装置，采用装备推荐的工况进行渗析，通常料液温度控制在5～50℃，压力控制在0.1～0.5Mpa，直流电压控制在10～50V、电流0.05～3.0A；
3)料液浓缩：循环进行渗析操作，待分离区料液中Na+小于0.01mol/L，可以采取反渗透浓缩、多效真空浓缩、MVR浓缩或上述浓缩方式的组合操作，对渗析后的料液进行浓缩，料液浓度控制在150～500g/L；
4)硫酸氨基葡萄糖的结晶：采用真空蒸发结晶、冷冻结晶或溶剂法结晶，使硫酸氨基葡萄糖从溶液中析出，采用体积浓度大于40％的乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：史劲松，许正宏，龚劲松，李恒，钱建瑛，张超，丁振中，
申请(专利权)人：江南大学，扬州日兴生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32