氘代奥希替尼药用盐的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物晶型及其制备方法，具体涉及一种氘代奥希替尼药用盐晶型I及其制备方法和应用。本发明专利技术所述晶型以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在以下位置：5.49±0.2°、6.42±0.2°、11.01±0.2°、11.61±0.2°、12.46±0.2°、13.42±0.2°、14.22±0.2°、15.58±0.2°具有特征衍射峰。该晶型不易吸湿、更高的溶解度、具有更好的稳定性、更好的流动性及制剂加工性能，在制备EGFR酪氨酸激酶抑制剂药物中具有重要意义。本发明专利技术还公开了一种氘代奥希替尼药用盐的晶型I的制备方法，该制备方法所得晶型具有较高的纯度，收率更高。

The crystal form and preparation method of deuterium oxytinite

【技术实现步骤摘要】
氘代奥希替尼药用盐的晶型及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及氘代奥希替尼药用盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
在我国，每年新发病的肺癌患者超过73万人，是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在中国的非小细胞肺癌患者中，约有30％～40％发生EGFR突变，而接受过EGFR-TKI药物(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)治疗的EGFR突变患者中，约三分之二患者会由于T790M突变而产生耐药，导致疾病再次进展，患者亟需得到新的治疗方案。奥希替尼(通用名为Osimertinib，下文均以此代指)是阿斯利康公司研发的第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，是全球第一个上市，也是中国首个获批的用于EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。2015年11月，Osimertinib获FDA批准在美国首先上市；2017年3月，国家药品监督管理总局(NMPA)正式批准第三代肺癌靶向药物Osimertinib用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。目前，国内已经有众多关于Osimertinib报道。例如中国专利CN103702990A报道了非氘代的Osimertinib的合成或制备方法及其多晶型。中国专利CN104140418A公开了2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及用途，通过对Osimertinib的选择性氘代，化合物(结构如式I～式V所示)或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物改善了药物的药代性质、降低药物毒性；但未公开化合物的晶型、吸湿性、溶解度等具体的理化数据，也未报道化合物的其他晶型及稳定性数据。晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适与治疗疾病的药物晶型固体物质。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。因此，研究氘代Osimertinib的稳定晶型及其制备方法具有重要意义。
技术实现思路
为了研究氘代Osimertinib的具体药用形式与理化性质之间的关系，进而开发出更加适合成药的特定药用形式，本专利技术提供一种氘代Osimertinib药用盐的晶型及其制备方法。本专利技术的具体
技术实现思路
如下：一种如式VI所示的氘代Osimertinib药用盐的晶型I，使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在以下位置：5.49±0.2°、6.42±0.2°、11.01±0.2°、11.61±0.2°、12.46±0.2°、13.42±0.2°、14.22±0.2°、15.58±0.2°具有特征衍射峰。优选地，所述晶型I使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在以下位置：5.49±0.2°、6.42±0.2°、11.01±0.2°、11.61±0.2°、12.46±0.2°、13.42±0.2°、14.22±0.2°、15.58±0.2°、19.22±0.2°、26.43±0.2°、29.48±0.2°、33.05±0.2°具有特征衍射峰。一种如式VI所示的氘代Osimertinib药用盐的晶型I的制备方法，具体包括以下步骤：将如式I所示的氘代Osimertinib溶解于溶剂中，升温至30～50℃，向溶液中按0.1～0.3mL/min的流速加入甲磺酸水溶液，加毕搅拌2h，降温至0～10℃，静置析晶2～4h，过滤、收集滤饼，干燥，即得。优选地，所述晶型I的制备方法中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯的一种或多种的混合液。优选地，所述的溶剂为乙醇、丙酮和乙酸异丁酯的混合溶剂。更优选地，所述的混合溶剂中，乙醇、丙酮和乙酸异丁酯的体积比为1：(1～2)：(1～2)；氘代Osimertinib和混合溶剂的质量体积比为1：(5～10)。优选地，所述晶型I的制备方法中，所述甲磺酸水溶液中，甲磺酸和水的质量体积比为1:(4～8)。优选地，所述晶型I的制备方法中，氘代Osimertinib与甲磺酸的摩尔比为1:(1～1.5)。更优选地，摩尔比为1:1.2。优选地，所述晶型I的制备方法中，所述降温的速度为每小时10℃，优选为降温至5℃。优选地，所述晶型I的制备方法中，所述静置析晶的时间优选为3h。对于如式VI所示的氘代Osimertinib药用盐的晶型I的研究，本专利技术采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征其晶型。仪器设备：Bruker公司生产的D8Advance型X射线衍射仪。检测条件：靶材为铜靶，工作电压为40kV，工作电流为40mA，扫面范围为3°～40°，步径为0.02°，发散狭缝为1°，防散射狭缝为1°，接受狭缝为0.2°。本专利技术中式VI所示的氘代Osimertinib药用盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。其更详细的数据如表1所示。表1本专利技术所述的氘代Osimertinib药用盐的晶型I的X-射线粉末衍射峰值在表1中，表示X-射线粉末衍射峰的2θ，其误差范围为±0.2°。应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间和样品之间稍有变化，其数值范围可能相差0.2个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：(1)本专利技术所提供的氘代Osimertinib药用盐的晶型I是一种不同于现有技术的新晶型；(2)本专利技术所提供的氘代Osimertinib药用盐的晶型I的流动性好、溶解度高、稳定性优，提高了生物利用度及用药安全性，有助于药物给药途径的选择设计和药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量；(3)本专利技术所提供的氘代Osimertinib药用盐的晶型I制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产附图说明图1为实施例1的氘代Osimertinib药用盐的晶型I的粉末衍射的XRD谱图；图2为实施例1的氘代Osimertinib药用盐的晶型I的热重分析谱图；图3为实施例6制备的N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶型的粉末衍射的XRD谱图；图4为实施例7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘代Osimertinib药用盐晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.49±0.2°、6.42±0.2°、11.01±0.2°、11.61±0.2°、12.46±0.2°、13.42±0.2°、14.22±0.2°、15.58±0.2°处具有特征衍射峰；/n其中所述氘代Osimertinib药用盐，其结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种氘代Osimertinib药用盐晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.49±0.2°、6.42±0.2°、11.01±0.2°、11.61±0.2°、12.46±0.2°、13.42±0.2°、14.22±0.2°、15.58±0.2°处具有特征衍射峰；
其中所述氘代Osimertinib药用盐，其结构式如下所示：

。


2.如权利要求1所述氘代Osimertinib药用盐晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.49±0.2°、6.42±0.2°、11.01±0.2°、11.61±0.2°、12.46±0.2°、13.42±0.2°、14.22±0.2°、15.58±0.2°、19.22±0.2°、26.43±0.2°、29.48±0.2°、33.05±0.2°具有特征衍射峰处具有特征衍射峰。


3.如权利要求1或2所述氘代Osimertinib药用盐晶型，其特征在于，其具有如附图1所示粉末衍射的XRD谱图。


4.权利要求1-3所述氘代Osimertinib药用盐晶型的制备方法，其特征在于，体包括以下步骤：将如式I所示的氘代Osimertinib溶解于溶剂中，升温至30～50℃，向溶液中按0.1～0.3mL/min的流速加入甲磺酸水溶液，加毕搅拌2h，降温至0～10℃，静置析晶2～4h，过滤、收集滤饼，干燥，即得。


5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：马仁强，田玉婷，陆静云，
申请(专利权)人：广州博济医药生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44