神经活性类固醇的新制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及神经活性类固醇的新制剂，及制备上述制剂的方法和应用上述制剂制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
神经活性类固醇的新制剂
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及神经活性类固醇的油性制剂，及制备上述制剂的方法和应用上述制剂制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。
技术介绍
神经活性类固醇是神经组织中具有活性的类固醇，在人体中起重要调节作用的神经类固醇主要包括孕酮，孕烯醇酮和别孕烷醇酮等。孕酮，孕烯醇酮和别孕烷醇酮都是胆固醇经过不同途径代谢生成，胆固醇在18kDa转位蛋白的介导下从线粒体外膜转至内膜，经过细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶代谢生成孕烯醇酮，再经3β-羟基类固醇脱氢酶代谢成孕酮，继续被5α-还原酶和3α-羟基类固醇脱氢酶所介导的一系列酶促反应代谢生成别孕烷醇酮。神经活性类固醇可用作麻醉剂，镇静剂，安眠药，抗焦虑药，抗抑郁药和抗惊厥药。别孕烷醇酮是近年来研究的热点，早在1986年就已经有人指出别孕烷醇酮是GABAA受体的正向调节剂。但直至2006年人们才发现，别孕烷醇酮可能主要与GABAA受体的α和β亚单位结合，增加该受体上氯离子信道的开放频率，降低神经兴奋性，从而产生镇定、抗焦虑作用。有文献报道，在月经周期的不同阶段，体内孕酮及其代谢物的水平不同。月经开始之前，孕酮及其代谢产物的水平降低，可以引起经前综合症(PMS)，即月经周期开始前身体会重复出现一些症状但在经期后消失，例如应激，焦虑和偏头痛。产后抑郁症也与异常的孕酮及其代谢产物水平有关，随着妊娠的发展，健康孕妇血浆中别孕烷醇酮浓度升高，分娩后，别孕烷醇酮的浓度会急剧下降。研究表明，别孕烷醇酮的含量下降被认为与焦虑，抑郁和震颤等众多精神障碍性疾病的发生和发展密切相关，且外源性给予别孕烷醇酮可以显着地改善上述精神症状。然而，别孕烷醇酮的水溶性低，口服利用度差，人体血浆半衰期大约为45分钟，可被快速代谢。处于临床阶段的Brexanolone是一种水溶的，以β-环糊精为基础的别孕烷醇酮制剂，通过静脉注射产生稳定的生理浓度别孕烷醇酮。但Brexanolone需要长达60个小时的静脉输液，患者依从性差。单次给药油性制剂能够持续释放活性成分，开发油性制剂可以解决Brexanolone需要长时间注射给药的问题。已上市品种，例如，Aveed是一种长效肌肉注射睾酮制剂，其中十一烷酸睾酮溶于蓖麻油中，首次注射间隔为4周，后续注射间隔延长至10周。Delestrogen是一种长效肌肉注射戊酸雌二醇，其中戊酸雌二醇溶于芝麻油中，注射间隔为2周。但通常认为蓖麻油，芝麻油等油性载体具有缓慢释放的效果，由其制得的制剂，在给药后，不能迅速达到有效血药浓度，发挥药效。而临床需要开发一种既能减少给药时间，又能快速起效且长时间维持体内稳定生理浓度别孕烷醇酮的新方案。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种包含神经活性类固醇的新制剂；本专利技术的目的还在于提供了上述新制剂在制备用于治疗中枢神经系统异常引起的疾病中的药物的应用。本专利技术的目的是由以下技术方案来达到的，在一个方面，提供了一种药物组合物，包括神经活性类固醇，蓖麻油，和至少一种非水性酯溶剂。在一个实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯，油酸乙酯，山梨醇酐单月桂酸酯(Span20)，单油酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯，十四酸异丙酯或棕榈酸异丙酯中的一种或多种。在一个优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯。在一个实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为10-50％W/W。在一个优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为15-45％W/W。在一个更优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为20-40％W/W。在一个最优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为25-35％W/W。在一个实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为10-50％W/W，或11-49％W/W，或12-48％W/W，或13-47％W/W，或14-46％W/W，或15-45％W/W，或16-44％W/W，或17-43％W/W，或18-42％W/W，或19-41％W/W，或20-40％W/W，或21-39％W/W，或22-38％W/W，或23-37％W/W，或24-36％W/W，或25-35％W/W，或26-34％W/W，或27-33％W/W，或28-32％W/W，或29-31％W/W。在一个实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为11％W/W，或12％W/W，或13％W/W，或14％W/W，或15％W/W，或16％W/W，或17％W/W，或18％W/W，或19％W/W，或20％W/W，或21％W/W，或22％W/W，或23％W/W，或24％W/W，或25％W/W，或26％W/W，或27％W/W，或28％W/W，或29％W/W，或30％W/W，或31％W/W，或32％W/W，或33％W/W，或34％W/W，或35％W/W，或36％W/W，或37％W/W，或38％W/W，或39％W/W，或40％W/W，或41％W/W，或42％W/W，或43％W/W，或44％W/W，或45％W/W，或46％W/W，或47％W/W，或48％W/W，或49％W/W，或50％W/W。在一个实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20-90％W/W。在一个优选实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为30-80％W/W。在一个更优选实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为40-70％W/W。在一个实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20-90％W/W，21-89％W/W，或22-88％W/W，或23-87％W/W，或24-86％W/W，或25-85％W/W，或26-84％W/W，或27-83％W/W，或28-82％W/W，或29-81％W/W，或30-80％W/W，或31-79％W/W，或32-78％W/W，或33-77％W/W，或34-76％W/W，或35-75％W/W，或36-74％W/W，或37-73％W/W，或38-72％W/W，或39-71％W/W，或40-70％W/W，或41-69％W/W，或42-68％W/W，或43-67％W/W，或44-66％W/W，或45-60％W/W，或39-41％W/W。在一个实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20％W/W，或21％W/W，或22％W/W，或23％W/W，或24％W/W，或25％W/W，或26％W/W，或27％W/W，或28％W/W，或29％W/W，或30％W/W，或31％W/W，或32％W/W，或33％W/W，或34％W/W，或35％W/W，或36％W/W，或37％W/W，或38％W/W，或39％W/W，或40％W/W，或41％W/W，或42％W/W，或43％W/W，或44％W/W，或45％W/W，或46％W/W，或47％W/W，或48％W/W，或49％W/W，或50％W/W，或50％W/W，或52％W/W，或53％W/W，或54％W/W，或55％W/W，或56％W/W，或57％W/W，或58％W/W，或59％W/W，或60％W/W，或61％W/W，或62％W/W，或63本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括神经活性类固醇，蓖麻油，和至少一种非水性酯溶剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包括神经活性类固醇，蓖麻油，和至少一种非水性酯溶剂。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其中非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯，油酸乙酯，山梨醇酐单月桂酸酯(Span20)，单油酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯，十四酸异丙酯或棕榈酸异丙酯中的一种或多种。


3.如权利要求2所述的药物组合物，其中非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯。


4.如权利要求1所述的药物组合物，其中非水性酯溶剂的含量为10-50％W/W，优选自15-45％W/W，更优选自20-40％W/W，最优选自25-35％W/W。


5.如权利要求4所述的药物组合物，其中非水性酯溶剂的含量为10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％。


6.如权利要求1所述的药物组合物，其中蓖麻油的含量选自20-90％W/W，优选自30-80％W/W，更优选自40-70％W/W。


7.如权利要求1所述的药物组合物，其中神经活性类固醇选自孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物。


8.如权利要求1所述的药物组合物，其中神经活性类固醇的含量2-30％W/W，优选自3-20％W/W，更优选自5-10％W/W。


9.如权利要求7所述的药物组合物，其中神经活性类固醇的含量选自5％W/W，5.5％W/W，6％W/W，6.5％W/W，7％W/W，7.5％W/W，8％W/W，8.5％W/W，9％W/W，9.5％W/W，10％W/W，10.5％W/W，11％W/W，11.5％W/W，12％W/W，12.5％W/W，13％W/W，13.5W/W％，14W/W％，14.5W/W％，15W/W％，15.5W/W％，16W/W％，16.5W/W％，17W/W％，17.5W/W％，18W/W％，18.5W/W％，19W/W％，19.5W/W％，20W/W％，20.5W/W％，21W/W％，21.5W/W％，22W/W％，22.5W/W％，23W/W％，23.5W/W％，24W/W％，24.5W/W％，25W/W％，25.5W/W％，26W/W％，26.5％W/W，27％W/W，27.5％W/W，28％W/W，28.5％W/W，29％W/W，29.5％W/W或30％W/W。


10.如权利要求7-9中任意一项所述的药物组合物，其中神经活性类固醇选自别孕烷醇酮。


11.如权利要求1所述的药物组合物，进一步包含一种或多种醇赋形剂的混合。


12.如权利要求11所述的药物组合物，其中醇赋形剂选自乙醇，丙二醇，聚乙二醇或苯甲醇中的一种或多种。


13.如权利要求12所述的药物组合物，其中醇赋形剂选自乙醇，或乙醇和苯甲醇，或乙醇和丙二醇，或乙醇和聚乙二醇的混合。


14.如权利要求13所述的药物组合物，其中含有30％或更少的醇赋形剂。


15.如权利要求13所述的药物组合物，其中含有25％或更少的醇赋形剂。


16.如权利要求13所述的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，吴刚，张翠霞，林成刚，姜伟化，刘迪，尹德燕，王露露，
申请(专利权)人：南京诺瑞特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32