作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂的多环酰胺制造技术

本发明专利技术涉及作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂(M1 PAM)的式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体或其可药用盐。本发明专利技术描述了式(I)化合物的制备、药物组合物和用途。

Polycyclic amide as a positive allosteric modulator of muscarinic M1 receptor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂的多环酰胺
本专利技术涉及作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂(muscarinicM1receptorpositiveallostericmodulator，M1PAM)的式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐。本专利技术还描述了制备这样的化合物的方法、包含这样的化合物的药物组合物及其用途。
技术介绍
毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinicacetylcholinereceptor，mAChR)属于G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor，GPCR)的A类家族，其在全身广泛表达。迄今为止，已经鉴定出响应内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)的五种亚型，称为M1至M5。它们在调节中枢和外周神经系统的许多重要功能(包括认知功能)的活性中发挥关键作用。M1、M3和M5与Gq偶联，而M2和M4通过Gi/o与下游信号传导途径和相关效应物系统偶联(CriticalReviewsinNeurobiology，1996，10，69-99；Pharmacology&Therapeutics，2008，117，232-243)。M2和M3在外周高度表达，并且已知其参与胃肠道(GI)运动和副交感神经应答(例如分泌唾液)(LifeSciences，1993，52，441-448)。M1毒蕈碱受体主要在参与认知的脑区域(例如皮质、海马和杏仁核)中表达，并因此预期M1受体的选择性活化会促进认知能力(AnnalsofNeurology，2003，54，144-146)。占诺美林(Xanomeline)是对M1和M4亚型具有合理选择性的毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，其在临床阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)试验中对认知产生显著作用(AlzheimerDiseaseandAssociatedDisorders，1998，12(4)，304-312)，尽管胃肠副作用导致临床试验中的高脱试率(dropoutrate)。毒蕈碱受体亚型在其正构乙酰胆碱配体结合位点之间存在高度保守性，这使得难以鉴定M1选择性激动剂。为了规避该选择性和安全性问题，替代方法由开发在较不保守的别构结合位点发挥作用的M1PAM组成。Merck报道了M1PAM，PQCA(1-{[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸)的开发。相对于其他毒蕈碱受体亚型，该化合物对M1具有高选择性，并发现其在数种临床前认知模型中有效(Psychopharmacology，2013，225(1)，21-30)，在等于或小于与改善认知所需的最小有效剂量相差五倍的剂量下没有胃肠副作用。在临床前研究中，证明M1活化提高了脑中神经递质乙酰胆碱的浓度。此外，通过将APP加工转变为非促淀粉样(non-amyloidogenic)α-分泌酶途径以及通过降低tau过度磷酸化二者，M1活化具有作为对AD的疾病改善治疗的潜力。已证明M1受体的正向别构调节剂在体外提高sAPPα的产生(TheJournalofNeuroscience，2009，29，14271-14286)。因此，M1PAM提供了靶向AD和精神分裂症中认知缺陷的对症治疗和疾病修饰治疗二者的方法。PCT专利申请公开WO2017155050、WO2017143041、WO2017123482和WO2011149801已经公开了一些M1PAM化合物。尽管迄今为止在文献中已经公开了数种M1PAM，但市场上还没有推出用作M1PAM的药物。尽管现有技术公开了可用于治疗CNS相关疾病的M1PAM化合物，但存在差的脑渗透性和胆碱能副作用如唾液分泌过多、腹泻和呕吐的问题。因此，发现和开发具有良好的脑渗透性且没有胆碱能副作用的新M1PAM用于治疗CNS相关病症的需求和范围尚未得到满足。专利技术概述在第一方面，本专利技术涉及式(I)化合物的M1PAM或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中：R1为-(C6-10)-芳基或-(C5-10)-杂芳基；其各自任选地被选自卤素、-OH、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-6)-烷基、-NH2、-CN和R1a的一个或更多个取代基取代；R1a是-(C6-10)-芳基或-(C5-10)-杂芳基；其各自任选地被选自卤素、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-烷基和-(C3-6)-环烷基的一个或更多个取代基取代；A1是CH2或CHF；环A选自：表示连接点；R2是氢、-(C1-6)-烷基或-(C3-6)-环烷基；R3是氢、卤素、-OH、-(C1-6)-烷基、-O-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；R4是氢、-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；R5是氢、-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；X1独立地选自O、S、NH或NCH3；Y1独立地选自N或CH；X独立地选自CH2、O、NH或NCH3；并且Y独立地选自CH2、O、NH或NCH3。在另一方面，本专利技术涉及用于制备式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐的方法。在另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，以及可药用赋形剂或载体。在另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，其与选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的一种或更多种其他治疗剂组合。在另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，其用作毒蕈碱M1受体正向别构调节剂。在另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，其用于治疗选自认知、疼痛或睡眠障碍的疾病或病症。在另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，其用于治疗选自阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病性痴呆(Parkinson'sdiseasedementia)、路易体引起的痴呆(dementiaduetoLewybody)、疼痛或睡眠障碍的疾病或病症。在另一方面，本专利技术涉及用于治疗与毒蕈碱M1受体相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐。在另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐在制备用于治疗与毒蕈碱M1受体相关的疾病或病症的药物中的用途。在另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，其用于毒蕈碱M1受体的正向别构调节。附图简述图1：与多奈哌齐组合的受试化合物(实施例11)对海马θ振荡的作用。专利技术详述除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：本文中使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171027 IN 2017410381731.式(I)化合物，或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，



其中：
R1为-(C6-10)-芳基或-(C5-10)-杂芳基；其各自任选地被选自卤素、-OH、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-6)-烷基、-NH2、-CN和R1a的一个或更多个取代基取代；
R1a是-(C6-10)-芳基或-(C5-10)-杂芳基；其各自任选地被选自卤素、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-烷基和-(C3-6)-环烷基的一个或更多个取代基取代；
A1是CH2或CHF；
环A选自：




表示连接点；
R2是氢、-(C1-6)-烷基或-(C3-6)-环烷基；
R3是氢、卤素、-OH、-(C1-6)-烷基、-O-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；
R4是氢、-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；
R5是氢、-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；
X1独立地选自O、S、NH或NCH3；
Y1独立地选自N或CH；
X独立地选自CH2、O、NH或NCH3；并且
Y独立地选自CH2、O、NH或NCH3。


2.如权利要求1所述的式(I)化合物，或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
环A选自：



R1是-(C6-10)-芳基或-(C5-10)-杂芳基；其各自任选地被选自卤素和R1a的一个或更多个取代基取代；
R1a是-(C5-10)-杂芳基；其任选地被-(C1-6)-烷基取代；
A1是CH2；

表示连接点；
R2是氢或-(C1-6)-烷基；
R5是氢；
X独立地选自CH2或O；并且
Y独立地选自CH2。


3.如权利要求1所述的式(I)化合物，或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
环A选自：



R1是-(C6-10)-芳基或-(C5-10)-杂芳基；其各自任选地被选自卤素和R1a的一个或更多个取代基取代；
R1a是-(C5-10)-杂芳基；其任选地被-(C1-6)-烷基取代；
A1是CH2；

表示连接点；
R2是氢或-(C1-6)-烷基；
R3是氢或-(C1-6)-烷基；
X1独立地选自O或NH；
Y1独立地选自N或CH；
X独立地选自CH2；并且
Y独立地选自CH2。


4.如权利要求1所述的式(I)化合物，或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
环A是



R1是-(C6-10)-芳基；其任选地被选自卤素和R1a的一个或更多个取代基取代；
R1a是-(C6-10)-芳基或-(C5-10)-杂芳基；其各自任选地被-(C1-6)-烷基取代；
A1是CH2；

表示连接点；
R2是氢或-(C1-6)-烷基；
X独立地选自CH2；
Y独立地选自CH2。


5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下或其可药用盐：
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-(2-氯吡啶-4-基甲基)-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-(2，3-二氟苄基)-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-3S，4S-3-羟基四氢吡喃-4-基)-6-(2-氯吡啶-5-基甲基)-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-(2-氟吡啶-4-基甲基)-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-(2-氟苄基)-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-(2-氯吡啶-5-基甲基)-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-5-基甲基]-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-[2，3-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-(4-吡唑-1-基-苄基)-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-(4-噻唑-4-基-苄基)-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-3S，4S-3-羟基四氢吡喃-4-基)-6-(4-噻唑-4-基-苄基)-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-苄基-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-5-甲基喹啉-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-5-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-6-(4-吡唑-1-基-苄基)-5-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-甲基-6-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-甲基-6-(4-吡唑-1-基-苄基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗摩克里希纳·尼罗吉，阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德，阿尼尔·卡巴里·欣德，尚卡尔·雷迪·加吉那帕利，杜尔加·马雷什瓦里·坎沙尔拉，桑托什·库马尔·潘迪，雷尼·亚伯拉罕，文卡特斯瓦卢·贾斯蒂，
申请(专利权)人：苏文生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN