包含葡萄糖脑苷脂酶和异烟肼的调配物制造技术

本发明专利技术提供一种摩尔比为至少约1:2.5的葡萄糖脑苷脂酶(如维拉苷酶α)和异烟肼的组合物。还提供所述组合物的用途，其用于治疗与GCase路径中功能异常相关的病症。所述病症可以是溶酶体储积病，如高歇氏病、法布瑞氏症、庞培氏症、粘多糖病或多系统萎缩。所述病症还可以是神经退化性病症，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或路易体性痴呆。所述组合物可具有0.5到5.0mg/kg的葡萄糖脑苷脂酶和超过所述葡萄糖脑苷脂酶至少约3倍摩尔的异烟肼。可静脉内或皮下给予所述组合物。

Formulation containing glucocerebrosidase and isoniazid

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含葡萄糖脑苷脂酶和异烟肼的调配物相关申请案的交叉引用本申请案要求2017年10月26日申请的美国临时申请案第62/577,429号的优先权，其揭示内容以全文引用方式并入本文中。
技术介绍
葡萄糖脑苷脂(GCB)是一种蛋白质药物，其可能用于治疗高歇氏病(Gaucherdisease)，即以(GCB)缺失为特征的体染色体隐性溶酶体储积病症。高歇氏病是由GBA基因突变引发的体染色体隐性病症，其导致溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶的缺失。葡萄糖脑苷脂酶催化神经鞘脂葡萄糖脑苷脂向葡萄糖和脑酰胺的转化。酶缺失导致葡萄糖脑苷脂主要累积于巨噬细胞的溶酶体间隔中，产生泡沫细胞或“高歇氏细胞(Gauchercell)”。在高歇氏病中，取决于突变的一或多个氨基酸，突变体GCase的各种形式具有较低、几乎无或无葡萄糖苷脑酰胺裂解活性。这种病症的严重性是与剩余酶活性的相对水平和底物累积的最终程度相关。GCB是水解糖脂葡萄糖脑苷脂的溶酶体酶，所述糖脂葡萄糖脑苷脂是在白血球和红血球的膜中的糖神经鞘脂质分解后形成。缺失这种酶导致葡萄糖脑苷脂大量累积于位于高歇氏患者的肝、脾和骨髓中的吞噬细胞的溶酶体中。这些分子的累积导致一系列表现形式，包括脾肿大、肝肿大、骨骼病、血小板减少症和贫血(博伊特勒(Beutler)等人“高歇氏病(Gaucherdisease)”遗传病的代谢和分子基础(TheMetabolicandMolecularBasesofInheritedDisease)(麦格劳-希尔公司(McGraw-Hill,Inc),纽约(NewYork),1995,第2625-2639页)。维拉苷酶α(velaglucerasealfa)是用于治疗高歇氏病的一种形式的GCB。VPRIV是含有维拉苷酶α的调配物。维拉苷酶α催化葡萄糖脑苷脂的水解，减少葡萄糖脑苷脂的累积量。在临床试验中，VPRIV使脾和肝尺寸减小，且改善贫血和血小板减少症。VPRIV和维拉苷酶α和其它含有蛋白质的类似药物产品是以液体或冻干(即，冷冻-干燥)形式储存。冻干药物产品经常通过仅在患者使用之前添加合适的给药稀释剂而重构。由于包括变性和聚集的物理不稳定性以及包括例如水解、脱酰胺和氧化的化学不稳定性，呈液体或冻干形式的维拉苷酶α或GCB的量可减少。需要具有GCB、VPRIV或维拉苷酶α的改良稳定性的改良调配物，尤其适用于皮下(SC)给予的调配物。在24小时内，GCB在室温下具有小于30mg/mL的溶解度界限。用于SC注射产品的实用体积通常是2.5mL或更小。这有必要具有可浓缩成水平高度足以给予治疗上充足剂量的调配物。此外，理想地，调配物将在室温下或在冷藏条件下具有合适储存稳定性。还需要具有GCB、VPRIV或维拉苷酶α的改良生物可用性的用于SC给予的调配物。静脉内(IV)给予的现行VPRIV调配物提供大约1％的血清生物可用性。皮下(SC)给予将不可能提供与IV给予的组织暴露量相当的组织暴露量。作为IV给予的药物，GCB具有小于15分钟的血清半衰期。改良的血清稳定性将允许更多SC给予的GCB分散到SC间隔外部且分散到全身循环中。血清稳定性提升还将能够保持高循环GCB浓度，因此使单核细胞、巨噬细胞和组织中的组织细胞能够吸收更多GCB。
技术实现思路
在一个方面中，提供一种组合物，其以1:1或至少约1:>1(例如，1:x，其中x大于1)的摩尔比包含葡萄糖苷脑苷脂酶(GCB)和异烟肼(IFG)。在一些实施例中，GCB是维拉苷酶α(velaglucerasealfa)。维拉苷酶α是以重组方式产生的酶，其氨基酸序列与人类细胞系中产生的自然生成的人类GCB相同，且是尤其适用于实施本专利技术的GCB形式。在一些实施例中，组合物的pH是约6.0。在一些实施例中，组合物的pH是约6.5。在一些实施例中，组合物的pH是约7.0。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是约1:1到约1:30。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是约1:1到约1:10。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是约1:1到约1:5。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是约1:2到约1:10。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是约1:2.5到约1:10。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是约1:2.5到约1:5。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是约1:10到约1:30。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是约1:30到约1:100。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是约1:2.5到约1:3.5。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是约1:3.0。在一些实施例中，GCB与IFG的摩尔比是1:3.0，其尤其适用于实施本专利技术。在一些实施例中，组合物在至少20℃的温度下。在一些实施例中，组合物在0℃到20℃的温度下。在一些实施例中，组合物在低于0℃的温度下。在一些实施例中，组合物是水溶液。在一些实施例中，组合物是冻干物。在一些实施例中，组合物更包含医药学上可接受的赋形剂、医药学上可接受的盐或医药学上可接受的赋形剂与医药学上可接受的盐两者。在一些实施例中，IFG是酒石酸异烟肼(IFGT)。在一些实施例中，酒石酸异烟肼是D-酒石酸异烟肼。IFGT且具体来说，D-酒石酸异烟肼是尤其适用于实施本专利技术的IFG的盐。酒石酸异烟肼可以有利地提高血清中的GCB活性，使其高于一般使用2.5mg/kg的皮下剂量所获得的上限。相应地，尤其当摩尔比是至少1:3.0GCB:IFGT时，与IFGT共同配制的GCB可提供允许皮下给予的血清生物可用性。IFTG共同调配物还提高GCB的总体酶活性。在一些实施例中，IFG不同于酒石酸异烟肼。在一些实施例中，组合物是液体。在一些实施例中，组合物更包含抗氧化剂。在一些实施例中，组合物更包含碳水化合物。在一些实施例中，组合物更包含表面活性剂。在一些实施例中，组合物包含45-120mg/mL维拉苷酶α和0.2-1.8mg/mLD-酒石酸异烟肼。在一些实施例中，组合物包含60mg/mL维拉苷酶α和0.9mg/mLD-酒石酸异烟肼。在一些实施例中，组合物更包含柠檬酸盐或磷酸盐和聚山梨醇酯20(例如，50mM柠檬酸钠或磷酸钠，和0.01％聚山梨醇酯20)。在一些实施例中，组合物更包含5-20mM柠檬酸钠和0.01％聚山梨醇酯20。在一些实施例中，组合物更包含10mM柠檬酸钠和0.01％聚山梨醇酯20。在一些实施例中，组合物更包含5-20mM磷酸钠和0.01％聚山梨醇酯20。在一些实施例中，组合物更包含10mM磷酸钠和0.01％聚山梨醇酯20。在一些实施例中，组合物更包含5-20mM柠檬酸钠和0.01％(w/v)聚山梨醇酯20。在一些实施例中，组合物更包含10mM柠檬酸钠和0.01％(w/v)聚山梨醇酯20。在一些实施例中，组合物更包含5-20mM磷酸钠和0.01％(w/v)聚山梨醇酯20。在一些实施例中，组合物更包含10mM磷酸钠和0.01％(w/v)聚山梨醇酯20。在一些实施例中，组合物更包含5-20mM柠檬酸钠和0.01％(v/v)聚山梨醇酯20。在一些实施例中，组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含至少约1:2.5的摩尔比的葡萄糖脑苷脂酶(GCB)和异烟肼(IFG)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171026 US 62/577,4291.一种组合物，其包含至少约1:2.5的摩尔比的葡萄糖脑苷脂酶(GCB)和异烟肼(IFG)。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述GCB是维拉苷酶α。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物的pH是约6.0、约6.5或约7.0。


4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述GCB与所述IFG的摩尔比是约1:2.5到约1:30。


5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述GCB与所述IFG的摩尔比是约1:2.5到约1:10。


6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述GCB与所述IFG的摩尔比是约1:10到约1:30。


7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述GCB与所述IFG的摩尔比是约1:2.5到约1:3.5。


8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述GCB与所述IFG的摩尔比是约1:3.0。


9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述GCB与所述IFG的摩尔比是1:3.0。


10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物是在至少20℃的温度下。


11.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物是在0℃到20℃的温度下。


12.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物是在小于0℃的温度下。


13.根据权利要求8至12中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物是水溶液。


14.根据权利要求1至9和12中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物是冻干物。


15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的组合物，其更包含医药学上可接受的赋形剂、医药学上可接受的盐，或医药学上可接受的赋形剂和医药学上可接受的盐两者。


16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的组合物，其中所述IFG是酒石酸异烟肼。


17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述酒石酸异烟肼是D-酒石酸异烟肼。


18.根据权利要求1至13和15至17中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物是液体。


19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的组合物，其更包含抗氧化剂。


20.根据权利要求1至19中任一权利要求所述的组合物，其更包含碳水化合物。


21.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的组合物，其更包含表面活性剂。


22.根据权利要求1至21中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含45-120mg/mL的GCB和0.2到1.8mg/mL的异烟肼。


23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含60mg/mL的GCB和0.9mg/mL的异烟肼。


24.根据权利要求22或权利要求23所述的组合物，其中所述组合物更包含50mM柠檬酸钠或磷酸钠和0.01％聚山梨醇酯20。


25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述组合物包含5-20mM柠檬酸钠和0.01％聚山梨醇酯20。


26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物包含10mM柠檬酸钠和0.01％聚山梨醇酯20。


27.根据权利要求24所述的组合物，其中所述组合物包含5-20mM磷酸钠和0.01％聚山梨醇酯20。


28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述组合物包含10mM磷酸钠和0.01％聚山梨醇酯20。


29.根据权利要求22至28中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物呈约pH6.0。


30.根据权利要求22至28中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物呈pH6.0。


31.一种容器，其包含根据权利要求1至30中任一权利要求所述的组合物。


32.根据权利要求31所述的容器，其中所述容器是选自由以下组成的群组：载药的注射器、小瓶或安瓿。


33.一种制备根据权利要求1至30中任一权利要求所述的组合物的方法，其包含将IFG溶解于水中，将pH调整到约6.0，和添加GCB以生成所述组合物。


34.根据权利要求33所述的方法，其更包含在添加GCB之前冻干所述IFG。


35.根据权利要求33或权利要求34的方法，其更包含添加聚山梨醇酯20到0.01％。


36.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的方法，其更包含通过0.22μm膜过滤所述组合物。


37.根据权利要求33至36中任一权利要求所述的方法，其中所述IFG的存在量足以保持所述组合物中所述GCB的稳定性。


38.根据权利要求33至36中任一权利要求所述的方法，其中所述IFG的存在量足以使所述组合物中所述GCB的稳定性在0-50℃下保持至少三日。

【专利技术属性】
技术研发人员：隆熙·朴，陈思，胡军，M·梅亚潘，T·A·米勒，
申请(专利权)人：夏尔人类遗传性治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US