一种选择性PI3Kδ抑制剂及其用途制造技术

本申请涉及一种作为选择性的PI3Kδ激酶抑制剂的化合物，其包括下式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中X、R

A selective pi3k\u03b4 inhibitor and its application

【技术实现步骤摘要】
一种选择性PI3Kδ抑制剂及其用途
本申请涉及一种作为选择性的PI3Kδ激酶抑制剂的化合物、以及使用这样的化合物抑制PI3Kδ激酶活性的方法和用途。
技术介绍
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种脂激酶家族成员，是PI3K/AKT/mTOR信号通路的重要组成部分，能够介导体内的磷酸化过程，从而影响细胞的生长、增殖、分化、迁移、凋亡等一系列过程。研究发现，PI3K通路的异常激活与多种疾病的发生发展密切相关，不同类型的PI3K发挥着不同的功能。PI3K家族I型激酶主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ。其中PI3Kα的突变与肿瘤的发生发展有关；PI3Kβ能够激活血小板，与血栓性疾病的发展有关，并且在PTEN缺失的肿瘤中，PI3Kβ会促进肿瘤的恶变；PI3Kγ和PI3Kδ主要与免疫系统和造血系统有关，与免疫、血液肿瘤以及炎症的发生密切有关。PI3Kδ是PI3K的一种亚型，主要存在于白细胞中。近年来，选择PI3Kδ为靶点，开发选择性PI3Kδ抑制剂，可治疗与B细胞相关的淋巴瘤、血液肿瘤。已有研究表明，抑制PI3Kδ对治疗血液肿瘤有效，因此PI3Kδ激酶成为治疗血液肿瘤的靶点，如：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等。此外，PI3Kδ是B细胞发育中非常关键的蛋白，阻断PI3Kδ功能，就能影响B细胞的功能(Vivanco和Sawyers,NatureReviewsCancer,2002,vol.2,issue7,489-501)。近年来研究表明，PI3Kδ的突变与诱发性呼吸道感染、损伤有关，而且有研究证实抑制PI3Kδ对治疗实验性关节炎有效，提示PI3Kδ可能是治疗自身免疫性疾病的一个靶点。因此，抑制PI3Kδ将在类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和哮喘等相关的自身免疫性疾病的治疗中发挥作用(J.Immunol.,2007,178,2328-2335；Blood,2006,vol.107,issue2,642-650)。PI3K抑制剂预期经由其在调节与呼吸道疾病，诸如哮喘、COPD和囊性纤维化关联的T-细胞介导的炎症反应中的作用提供治疗益处(J.Biol.Chem.,2005,vol.280,issue44,36952)。本专利技术人经过实验，发现了一种选择性的PI3Kδ激酶抑制剂，以及使用该激酶抑制剂抑制PI3Kδ激酶活性的方法和用途。
技术实现思路
本专利技术提供了一种选择性的PI3Kδ激酶抑制剂。更具体地，本专利技术提供一种选择性的PI3Kδ激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中，X选自CH和N；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、和C1-6卤代烷基；R3为C3-8环烷基；R4选自氢和C1-6烷基；R5选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷酰胺基、和C1-6烷基氨酰基；R6选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、和C1-6烷氧基；或者R5和R6一起形成苯基或二氧杂戊环基。在优选的实施方式中，X为CH。优选地，R1和R2各自独立地选自氢、氟、和甲基。另外优选地，R3选自环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。又优选地，R4选自氢、甲基、和乙基。另外优选地，R5选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烷酰胺基、和C1-3烷基氨酰基；特别优选地，R5为甲氧基。还优选地，R6选自氢、羟基、卤素、C1-3烷基、和C1-3烷氧基；特别优选地，R6选自氢、氟、和甲氧基。本专利技术还涉及包括以上化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药的药物组合物，以及该化合物或药物组合物抑制PI3Kδ激酶活性的方法和用途，及其治疗、预防或改善由PI3Kδ激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及PI3Kδ激酶活性的疾病、障碍或病症的方法和用途。附图说明图1a示出本专利技术的化合物9、溶媒、和生理盐水给药后对大鼠体重的影响。图1b示出本专利技术的化合物9、溶媒、和生理盐水给药后对大鼠足爪肿胀度的影响。具体实施方式术语除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。除非另有说明，本专利技术采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。术语“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本专利技术中，烷基优选是具有1-8个碳原子的烷基，更优选具有1-6个碳原子的“低级烷基”，甚至更优选具有1-4个碳原子的烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。应理解，本文提到的“烷基”包括可能存在的所有构型和构象的该烷基，例如本文提到的“丙基”包括正丙基和异丙基，“丁基”包括正丁基、异丁基和叔丁基，“戊基”包括正戊基、异丙基、新戊基、叔戊基、和戊-3-基等。术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。术语“烷氧基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷氧基取代。术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-12个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本专利技术中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和金刚烷基。术语“烷基(环烷基)”或“环烷基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的环烷基取代。非限制性的环烷基烷基包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如本文中定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：/n

【技术特征摘要】
1.一种激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：



其中，
X选自CH和N；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、和C1-6卤代烷基；
R3为C3-8环烷基；
R4选自氢和C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷酰胺基、和C1-6烷基氨酰基；
R6选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、和C1-6烷氧基；
或者R5和R6一起形成苯基或二氧杂戊环基。


2.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中X为CH。


3.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中R1和R2各自独立地选自氢、氟、和甲基。


4.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中R3选自环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。


5.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中R4选自氢、甲基、和乙基。


6.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中R5选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烷酰胺基、和C1-3烷基氨酰基。


7.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘青松，刘静，梁小飞，李凤，齐紫平，蒋宗儒，刘青旺，余凯琳，胡祯全，王蓓蕾，王黎，
申请(专利权)人：安徽中科拓苒药物科学研究有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34