治疗和预防移植物抗宿主病的方法技术

本申请涉及治疗和预防移植物抗宿主病的方法。本文描述了使用ACK抑制剂治疗和预防移植物抗宿主病的方法。该方法包括向需要其的个体施用ACK抑制剂诸如依鲁替尼(ibrutinib)用于治疗和预防移植物抗宿主病。

Treatment and prevention of graft versus host disease

【技术实现步骤摘要】
治疗和预防移植物抗宿主病的方法本申请是申请日为2014年10月24日，申请号为201480068676.2，专利技术名称为“治疗和预防移植物抗宿主病的方法”的申请的分案申请。交叉引用本申请要求2013年10月25日提交的美国临时申请号61/895,981、2013年12月2日提交的美国临时申请号61/910,945、2014年3月31日提交的美国临时申请号61/973,173和2014年3月31日提交的美国临时申请号61/973,176的优先权权益，其各自通过引用并入本文。
本专利技术涉及但不限于治疗和预防移植物抗宿主病的方法。专利技术背景慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是同种异体干细胞移植(SCT)后最常见的长期并发症，影响生存超过最初100天的患者中的30-70％。cGVHD及其相关免疫缺陷已经被认为是同种异体SCT幸存者中非复发死亡率(NRM)的主要原因。患有cGVHD的SCT幸存者发展严重的或威胁生命的健康状况的可能性是健康同胞的4.7倍，并且患有活跃cGVHD的患者比没有cGVHD历史的同种异体-SCT幸存者更有可能报告不利的整体健康、心理健康、功能损害、活动限制以及疼痛。任何器官系统都可受到影响，并且长期暴露于治疗状况所需的皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂经常引起进一步的发病。专利技术概述在一些实施方案中，本文公开了在需要细胞移植的患者中预防移植物抗宿主病(GVHD)的发生或降低GVHD发生的严重性的方法，包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK或BTK抑制剂)。在一些实施方案中，本文公开了在需要细胞移植的患者中降低GVHD发生的严重性的方法，包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK或BTK抑制剂)。在一些实施方案中，ACK抑制剂是式(A)的化合物。在一些实施方案中，本文公开了在需要细胞移植的患者中预防移植物抗宿主病(GVHD)的发生或降低GVHD发生的严重性的方法，包括施用治疗有效量的式(A)的化合物，其具有结构：其中：A是N；R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；R2和R3独立地为H；R4是L3-X-L4-G，其中，L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烃基、任选地被取代的或未被取代的环烃基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；或L3、X和L4一起形成包含氮的杂环；G是其中R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烃基或被取代的或未被取代的杂烃基或被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烃基，以及被取代的或未被取代的低级环烃基；每个R10独立地为H、被取代的或未被取代的低级烃基，或被取代的或未被取代的低级环烃基；或者两个R10基团可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者R10和R11可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烃基；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，L3、X和L4一起形成包含氮的杂环。在一些实施方案中,包含氮的杂环是哌啶基团。在一些实施方案中，G是在一些实施方案中，式(A)的化合物是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在一些实施方案中，患者患有癌症。在一些实施方案中，患者患有血液性恶性肿瘤。在一些实施方案中，患者患有复发的或难治的血液性恶性肿瘤。在一些实施方案中，患者患有B-细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，患者患有T-细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，患者患有白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，B-细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，B-细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方案中，B-细胞恶性肿瘤是复发的或难治的B-细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B-细胞恶性肿瘤是复发的或难治的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，B-细胞恶性肿瘤是复发的或难治的CLL。在一些实施方案中，患者患有高风险CLL。在一些实施方案中，患者具有17p染色体缺失。在一些实施方案中，患者具有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高的CLL，如通过骨髓活组织检查确定的。在一些实施方案中，患者已经接受过一种或更多种在先的抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂选自阿仑珠单抗(alemtuzumab)、苯达莫司汀(bendamustine)、硼替佐米(bortezomib)、CAL-101、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、地塞米松(dexamethasone)、多西紫杉醇(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、内皮抑素(endostatin)、依维莫司(everolimus)、依托泊苷(etoposide)、氟达拉滨(fludarabine)、fostamatinib、羟基道诺红菌素(hydroxydaunorubicin)、替伊莫单抗(ibritumomab)、异环磷酰胺(ifosphamide)、来那度胺(lenalidomide)、美沙拉嗪(mesalazine)、奥法木单抗(ofatumumab)、紫杉醇(paclitaxel)、喷司他汀(pentostatin)、泼尼松(prednisone)、利妥昔单抗(rituximab)、temsirolimus、酞胺哌啶酮(thalidomide)、托西莫单抗(tositumomab)、长春新碱(vincristine)或其组合。在一些实施方案中，抗癌剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，抗癌剂是阿仑珠单抗。在一些实施方案中，抗癌剂是氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)。在一些实施方案中，抗癌剂是奥沙利铂(oxaliplatin)、氟达拉滨、阿糖胞苷(cytarabine本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(A)的化合物用于在需要细胞移植的患者中预防移植物抗宿主病(GVHD)的发生或降低GVHD发生的严重性的用途，其中式(A)具有结构：/n

【技术特征摘要】
20131025 US 61/895,981;20131202 US 61/910,945;20141.式(A)的化合物用于在需要细胞移植的患者中预防移植物抗宿主病(GVHD)的发生或降低GVHD发生的严重性的用途，其中式(A)具有结构：



其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地为H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烃基、任选地被取代的或未被取代的环烃基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4一起形成包含氮的杂环；
G是其中
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烃基或被取代的或未被取代的杂烃基或被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烃基，以及被取代的或未被取代的低级环烃基；
每个R10独立地为H、被取代的或未被取代的低级烃基，或被取代的或未被取代的低级环烃基；或者
两个R10基团可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者
R10和R11可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者
每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烃基；或其药学上可接受的盐。


2.式(A)的化合物与同种异体造血干细胞和/或同种异体T-细胞用于治疗患者以减轻骨髓介导的疾病，以及减轻随之发生的移植物抗宿主病(GVHD)的用途，其中式(A)的化合物具有结构：



其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地为H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烃基、任选地被取代的或未被取代的环烃基、任选地被取代的或未被...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·C·伯德，詹森·A·杜博夫斯基，纳塔拉詹·穆图萨米，艾米·乔·约翰逊，大卫·米克洛斯，
申请(专利权)人：药品循环有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US