具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法。所述方法包括：聚丙烯酸PAA与两端氨基化的聚乙二醇PEG，在第一活化剂的作用下，进行酰胺反应，得到PAA‑PEG的嵌段聚合物；所述PAA‑PEG的嵌段聚合物与1‑羟乙基‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑MN，在第二活化剂的作用下，进行酯化反应，得到MN‑PAA‑PEG聚合物微球；所述MN‑PAA‑PEG聚合物与阿霉素DOX，进行自组装，得到负载阿霉素的DOX/MN‑PAA‑PEG微球，由于该制备方法只需经过酰化反应、酯化反应以及自组装三步，即可得到本申请的载药微球，因此该方法具有工艺简单、反应条件温和、易于操作等特点。

Drug loaded microspheres with synergistic sensitization effect of radiotherapy and chemotherapy for tumor and its preparation

【技术实现步骤摘要】
具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法
本专利技术涉及纳米材料
，特别是涉及一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法。
技术介绍
癌症是世界上死亡率最大的疾病之一，全球癌症发病率和死亡率正在迅速增长。根据2018年全球癌症年报的报道，预计肝癌将会在2018年将成为全球第六大常见癌症，也是全球癌症死亡的第四大原因。2018年全球肝癌死亡患者有7.83万例，占比8.2%，肝癌死亡率在全球排名第四，在国内位居第五。目前，临床上治疗肝癌的方法主要包括手术切除治疗、放射治疗以及化学药物治疗。其中，全身化学药物治疗：对晚期原发性肝癌患者来说，不仅预后极差，并且有效率较低，也不能有效地延长生存时间。这些方法对于早期肝癌能取得比较满意的效果，而对于时常伴有局部扩散或转移的晚期肝癌患者来说，疗效往往不尽如意。聚合物纳米粒子作为一种多功能的纳米载体，可以控制药物向病变组织的传递。但载有药物的纳米粒子，在向肿瘤细胞输送的过程中仍会受到很多障碍，例如肿瘤内深度渗透、药物运输、胞内释放等，从而导致药物抗肿瘤的效果大大受限，而为达到治疗的效果，往往需要注射大量的载有药物的纳米粒子，并且由于所载药物在未到达肿瘤组织时，就提前释放并与正常组织作用，导致药物提前失效。因此，相关技术的临床上治疗肝癌的药物，仍然存在药物用量大、组织相容性差以及药物因提前释放而失效等问题。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术公开了一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法。一方面，本专利技术提供了一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球，所述具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球由聚丙烯酸PAA、两端氨基化的聚乙二醇PEG、1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN以及阿霉素DOX作为原料，经过酰胺反应、酯化反应以及自组装，制备得到；所述载药微球的外层，为所述聚丙烯酸PAA与所述两端氨基化的聚乙二醇PEG通过所述酰胺反应得到的PAA-PEG结构，具有亲水性；所述载药微球的内层，为所述聚丙烯酸PAA与所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑通过所述酯化反应得到的MN-PAA结构，具有疏水性；所述阿霉素DOX，通过自组装，与所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑结合；所述载药微球，通过采用具有放疗增敏作用的所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN，与具有化疗作用的所述阿霉素DOX，使得所述载药微球具有放化疗协同增敏的作用。另一方面，本专利技术提供了一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球的制备方法，包括以下步骤:步骤1，聚丙烯酸PAA与两端氨基化的聚乙二醇PEG，在第一活化剂的作用下，进行酰胺反应，得到PAA-PEG的嵌段聚合物；步骤2，所述PAA-PEG的嵌段聚合物与1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN，在第二活化剂的作用下，进行酯化反应，得到MN-PAA-PEG聚合物微球；步骤3，所述MN-PAA-PEG聚合物微球与阿霉素DOX，进行自组装，得到负载阿霉素的DOX/MN-PAA-PEG微球。优选地，所述第一活化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS，所述步骤1包括:步骤1.1，将所述聚丙烯酸PAA溶解于第一缓冲液中，得到均匀的聚丙烯酸溶液，将所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和所述N-羟基琥珀酰亚胺NHS加入聚丙烯酸溶液中，在第一反应条件下，得到混合溶液A，通过有机碱将混合溶液A的pH值调节至中性，得到已活化的聚丙烯酸的混合溶液B；步骤1.2，向所述活化后的聚丙烯酸的混合溶液B中，加入所述两端氨基化的聚乙二醇PEG，在第二反应条件下，得到含有PAA-PEG的混合溶液，经过纯化、干燥得到PAA-PEG的嵌段聚合物；其中，所述干燥为冷冻干燥，干燥温度为零下10℃~零下40℃。优选地，在所述步骤1.1中，所述聚丙烯酸、所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及所述N-羟基琥珀酰亚胺三者的质量比为1:0.1~0.15:0.05~0.15；所述第一缓冲溶液包括2-(N-吗啉代)-乙磺酸、4-吗啉乙磺酸、 4-吗啉丙磺酸、三羟甲基氨基甲烷、巴比妥钠中的一种；所述第一有机碱包括三乙胺、二甲胺、二乙胺、甲胺、乙胺中的一种；所述第一反应条件为:搅拌温度为室温，搅拌时间为10~20min。优选地，在所述步骤1.2中，所述活化后的聚丙烯酸的混合溶液B中的所述聚丙烯酸与所述两端氨基化的聚乙二醇PEG二者的质量比为1:2~4；所述第二反应条件为:搅拌温度为室温，搅拌时间为6~36h；所述纯化至少包括:透析除杂或柱层析；其中，所述透析除杂所用的透析袋的最大透过物质的数均分子量为3500，透析操作为:每隔4~8小时换水一次，透析时间为:1~3天。优选地，所述第二活化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和4-二甲基氨基吡啶DMAP，所述步骤2包括:步骤2.1，将所述PAA-PEG的嵌段聚合物溶于第一溶剂中，再依次加入所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和所述4-二甲基氨基吡啶DMAP，在第三反应条件下，得到混合溶液C；步骤2.2，所述混合溶液C中加入第二有机碱，再加入所述包含所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN的第一溶剂溶液，在第四反应条件下，得到的混合溶液D，对所述混合溶液D进行纯化、干燥，透析去除杂质，再干燥而得到MN-PAA-PEG聚合物微球；其中，所述干燥为冷冻干燥，干燥温度为零下10℃~零下40℃。优选地，在所述步骤2.1中，所述PAA-PEG的嵌段聚合物、所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及所述4-二甲基氨基吡啶DMAP三者的质量比为1:0.5~0.75:0.3~0.4；所述第一溶剂为二甲亚砜；所述第三反应条件为室温下避光搅拌，搅拌时间为0.5~4h。优选地，在所述步骤2.2中，所述混合溶液C中的所述PAA-PEG的嵌段聚合物与所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN二者的质量比为1:0.1~0.25；所述第四反应条件为:避光搅拌，搅拌温度20℃~30℃，反应时间12~24h；所述纯化至少包括:透析除杂或柱层析；所述第二有机碱包括三乙胺、二甲胺、二乙胺、甲胺、乙胺中的一种；其中，当所述纯化为透析除杂时，用于所述透析除杂的透析袋的最大透过物质的数均分子量为3500，透析操作为每隔4~8小时换水一次，透析时间为1~3天。优选地，所述步骤3包括:步骤3.1，将所述MN-PAA-PEG聚合物微球分散于第二溶剂中，再加入所述包含所述阿霉素DOX的第二溶剂溶液，在室温下进行避光搅拌1~4h，得到混合溶液E；其中，所述MN-PAA-PEG聚合物与所述阿霉素DOX二者的质量比为8:1，所述第二溶剂为二甲亚砜。步骤3.2，在室温、剧烈搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球，其特征在于，所述具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球由聚丙烯酸PAA、两端氨基化的聚乙二醇PEG、1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN以及阿霉素DOX作为原料，经过酰胺反应、酯化反应以及自组装，制备得到；/n所述载药微球的外层，为所述聚丙烯酸PAA与所述两端氨基化的聚乙二醇PEG通过所述酰胺反应得到的PAA-PEG结构，具有亲水性；/n所述载药微球的内层，为所述聚丙烯酸PAA与所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑通过所述酯化反应得到的MN-PAA结构，具有疏水性；/n所述阿霉素DOX，通过自组装，与所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑结合；/n所述载药微球，通过采用具有放疗增敏作用的所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN，与具有化疗作用的所述阿霉素DOX，使得所述载药微球具有放化疗协同增敏的作用。/n

【技术特征摘要】
1.一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球，其特征在于，所述具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球由聚丙烯酸PAA、两端氨基化的聚乙二醇PEG、1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN以及阿霉素DOX作为原料，经过酰胺反应、酯化反应以及自组装，制备得到；
所述载药微球的外层，为所述聚丙烯酸PAA与所述两端氨基化的聚乙二醇PEG通过所述酰胺反应得到的PAA-PEG结构，具有亲水性；
所述载药微球的内层，为所述聚丙烯酸PAA与所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑通过所述酯化反应得到的MN-PAA结构，具有疏水性；
所述阿霉素DOX，通过自组装，与所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑结合；
所述载药微球，通过采用具有放疗增敏作用的所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN，与具有化疗作用的所述阿霉素DOX，使得所述载药微球具有放化疗协同增敏的作用。


2.一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球的制备方法，其特征在于，所述方法包括:
步骤1，聚丙烯酸PAA与两端氨基化的聚乙二醇PEG，在第一活化剂的作用下，进行酰胺反应，得到PAA-PEG的嵌段聚合物；
步骤2，所述PAA-PEG的嵌段聚合物与1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN，在第二活化剂的作用下，进行酯化反应，得到MN-PAA-PEG聚合物微球；
步骤3，所述MN-PAA-PEG聚合物微球与阿霉素DOX，进行自组装，得到负载阿霉素的DOX/MN-PAA-PEG微球。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一活化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS，所述步骤1包括:
步骤1.1，将所述聚丙烯酸PAA溶解于第一缓冲液中，得到均匀的聚丙烯酸溶液，将所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和所述N-羟基琥珀酰亚胺NHS加入聚丙烯酸溶液中，在第一反应条件下，得到混合溶液A，通过有机碱将混合溶液A的pH值调节至中性，得到已活化的聚丙烯酸的混合溶液B；
步骤1.2，向所述活化后的聚丙烯酸的混合溶液B中，加入所述两端氨基化的聚乙二醇PEG，在第二反应条件下，得到含有PAA-PEG的混合溶液，经过纯化、干燥得到PAA-PEG的嵌段聚合物；
其中，所述干燥为冷冻干燥，干燥温度为零下5℃~零下80℃。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步骤1.1中，所述聚丙烯酸、所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及所述N-羟基琥珀酰亚胺三者的质量比为1:0.1~0.15:0.05~0.15；
所述第一缓冲溶液包括2-(N-吗啉代)-乙磺酸、4-吗啉乙磺酸、4-吗啉丙磺酸、三羟甲基氨基甲烷、巴比妥钠中的一种；
所述第一有机碱包括三乙胺、二甲胺、二乙胺、甲胺、乙胺中的一种；
所述第一反应条件为:搅拌温度为室温，搅拌时间为10~20min。


5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步骤1.2中，所述活化后的聚丙烯酸的混合溶液B中的所述聚丙烯酸与所述两端氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄忠兵，翁佳佳，尹光福，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51