去氢枞酸嘧啶衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种去氢枞酸嘧啶衍生物及其制备方法和应用，制备时，先将去氢枞酸与1,2‑二溴乙烷通过取代反应，制备去氢枞酸溴乙酯；再将制备好的去氢枞酸溴乙酯分次加入反应体系，室温下与不同取代基的嘧啶类化合物反应，得到去氢枞酸嘧啶衍生物。本发明专利技术提供了一类新的去氢枞酸嘧啶衍生物，其制备周期短，操作简单，成本低，且得到的衍生物纯度高，质量稳定；实验还发现，通过在去氢枞酸骨架上引入抗肿瘤药效基团嘧啶可以改善衍生物的抗肿瘤活性，可作为制备抗肿瘤的药物。

Dehydroabietyl pyrimidine derivatives and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
去氢枞酸嘧啶衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及去氢枞酸嘧啶衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
癌症作为全球主要死亡原因之一，已严重威胁人类健康，近年来死亡率呈显著上升趋势。化疗是肿瘤治疗的重要环节之一；然而，化疗药物通常会对正常增殖组织产生细胞毒性，并表现出明显的毒副作用和耐药性。因此，寻找新的更有效、细胞毒性更低的抗肿瘤药物仍然是必要的。在过去的几十年里，研究人员一直在寻找新的抗肿瘤药物。其中，天然产物发挥了主导作用。尤其是目前已批准临床使用的抗肿瘤药物约60％来自天然产物。去氢枞酸(DHAA)是一种天然存在的三环二萜树脂酸，可以很容易地从松香或歧化松香中分离出来。在早期的研究中，去氢枞酸及其衍生物已被证明具有广泛的生理或药理活性，如抗菌、抗真菌、抗病毒、抗衰老、抗炎、BK通道开放和除草活性(WangX,PangFH,HuangL.IntJMolSci,2018,19(10),3116)。特别是，据报道，大量的去氢枞酸衍生物在许多人类癌症中具有不同的抗癌活性，包括宫颈癌细胞、肝癌细胞、卵巢癌细胞和乳腺癌细胞。因此，去氢枞酸(DHAA)是一种很有前途的筛选新型抗肿瘤药物的起始原料。嘧啶作为药物化学中最重要的杂环支架和天然产物的结构单元之一，被认为是存在于众多化合物中的重要药效团。嘧啶类化合物具有广泛的生物活性，如抗病毒、抗菌、抗真菌、抗炎、COX-2抑制剂、抗结核、除草和杀虫(YaoD,ZhouY,ZhuL.EurJMedChem,2017,140,155-171)等。此外，先前的研究发现许多嘧啶衍生物具有良好的抗癌活性。上述发现表明，嘧啶药效团与去氢枞酸骨架的融合可能产生具有更好抗癌性能的新型衍生物。因此，本专利技术合理设计合成了去氢枞酸嘧啶衍生物作为潜在的抗癌药物。最后，评价了目标化合物对人肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(HepG2)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人结肠癌细胞(HCT-116)和人正常肝细胞(LO2)的细胞毒作用。虽然现有文献中报道了许多在去氢枞酸母核上进行结构改造，得到一系列去氢枞酸衍生物，但并未见有去氢枞酸与嘧啶拼合得到去氢枞酸嘧啶衍生物的公开报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类通过在去氢枞酸羧基结构上引入嘧啶药效基团，得到的去氢枞酸嘧啶衍生物及其制备方法和应用。实现本专利技术目的的技术方案是：一种去氢枞酸嘧啶衍生物，具有下述式(I)所示结构：其中，R1具体为氢、甲基、丙基、邻氟苯基、对氟苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、对羟基苯基、间硝基苯基以及对甲基苯基等；R2具体为氢、氰基等；R3具体为羟基、甲基等。上述式(I)所示结构的去氢枞酸嘧啶衍生物的合成反应式如下：上述合成反应式中，3a-3o的结构式如下：式(I)所示结构的去氢枞酸嘧啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：A.先将去氢枞酸(1)与1,2-二溴乙烷通过取代反应，制备去氢枞酸溴乙酯(2)；B.将步骤A制备好的去氢枞酸溴乙酯(2)分次加入反应体系，室温下与不同取代基的嘧啶类化合物(3)反应，得到去氢枞酸嘧啶衍生物(4)。步骤A所述取代反应在催化剂和有机溶剂下进行；所述催化剂为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钾，三乙胺中的一种，优选无水碳酸钾；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种，优选丙酮或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；取代反应温度为：40-80℃；取代反应中，所述去氢枞酸(1)与1,2-二溴乙烷的摩尔比为1:1-3；所述去氢枞酸(1)与催化剂的摩尔比为1:2-3；所述去氢枞酸(1)与有机溶剂的比例为1g:10-20ml。步骤B所述反应体系中的催化剂和有机溶剂与步骤A相同；所述去氢枞酸溴乙酯(2)与不同取代基的嘧啶类化合物(3)的摩尔比为1:1-2；嘧啶类化合物的用量超过该摩尔比，也可以生成目标产物，但后序的分离难度增加；所述去氢枞酸溴乙酯(2)与催化剂的摩尔比为1:1；所述去氢枞酸溴乙酯(2)与有机溶剂的比例为1g：10-20ml；所述不同取代基的嘧啶类化合物(3)为3a-3o结构式的化合物。本专利技术还包括式(I)所示结构的去氢枞酸嘧啶衍生物作为制备抗肿瘤药物的应用。与现有技术相比，本专利技术提供了一类新的去氢枞酸嘧啶衍生物，其制备周期短，操作简单，成本低，且得到的衍生物纯度高，质量稳定；实验还发现，通过在去氢枞酸骨架上引入抗肿瘤药效基团嘧啶可以改善衍生物的抗肿瘤活性，可作为制备抗肿瘤的药物。具体实施方式下面以具体实施例对本
技术实现思路
作进一步说明，但本专利技术并不局限于这些实施例范围。在以下各实施例中，去氢枞酸用1表示，去氢枞酸溴乙酯用2表示，不同取代基的嘧啶类化合物用3表示，去氢枞酸嘧啶衍生物用4表示。实施例1：去氢枞酸溴乙酯2的制备：将6.00g(20mmol)去氢枞酸溶于100ml丙酮中，水浴加热，再加入5.52g(40mmol)无水碳酸钾，并缓慢滴加5.2ml(60mmol)二溴乙烷，60℃恒温反应，TLC跟踪反应进程。待反应完全后过滤，50℃蒸馏浓缩后得黄色油状液体，用柱层析纯化，蒸馏浓缩，真空干燥后得透明油状液体，降温冷却凝结成6.2g白色固体，产率为78.6％；m.p.46.2-49.4℃；因此，上述化合物2为去氢枞酸溴乙酯，其结构式如下式所示：实施例2：2’-(4-羟基嘧啶-2-基)巯基去氢枞酸乙酯4a的制备：将3mmol嘧啶化合物3a(4-羟基-2-巯基嘧啶)、3mmol(1.22g)去氢枞酸溴乙酯溶于20mlDMF中，再加入3mmol无水碳酸钾，室温搅拌下反应8-10小时，反应进程由TLC监控。待反应完全，将反应物倒入100ml冰水中，用冰醋酸酸化至无沉淀产生；将沉淀物过滤，水洗，干燥后将其纯化，得淡黄色固体，产率56.1％，m.p.82.2～84.7℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝6.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H,H-11),7.02(d,J＝8.1Hz,1H,H-12),6.90(s,1H,H-14),6.21(d,J＝6.5Hz,1H),4.34(dd,J＝31.8,8.7Hz,2H),3.45(d,J＝15.9Hz,2H),2.90(s,1H),2.84(s,1H),2.31(d,J＝11.4Hz,1H),2.24(d,J＝12.5Hz,1H),2.06(s,1H),1.83(d,J＝5.4Hz,1H),1.77(d,J＝9.6Hz,2H),1.66(s,1H),1.43(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.31(s,1H),1.28(s本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.去氢枞酸嘧啶衍生物，其特征在于，具有下述式(I)所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.去氢枞酸嘧啶衍生物，其特征在于，具有下述式(I)所示结构：



其中，
R1具体为氢、甲基、丙基、邻氟苯基、对氟苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、对羟基苯基、间硝基苯基以及对甲基苯基；
R2具体为氢、氰基；
R3具体为羟基、甲基。


2.根据权利要求1所述的去氢枞酸嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，式(I)所示结构的去氢枞酸嘧啶衍生物的合成反应式如下：



上述合成反应式中，3a-3o的结构式如下：



式(I)所示结构的去氢枞酸嘧啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：
A.先将去氢枞酸(1)与1,2-二溴乙烷通过取代反应，制备去氢枞酸溴乙酯(2)；
B.将步骤A制备好的去氢枞酸溴乙酯(2)分次加入反应体系，与不同取代基的嘧啶类化合物(3)反应，得到去氢枞酸嘧啶衍生物(4)。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：
步骤(A)所述取代反应在催化剂和有机溶剂下进行；
所述催化剂为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：李芳耀，黄琳，庞富华，李倩，李安珂，周小群，马献力，张业，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：广西;45