含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含有N‑烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物及其应用，所述截短侧耳素类衍生物具有如下结构式：

Truncated pleuroids containing n-alkylpyrimidine side chains and their applications

【技术实现步骤摘要】
含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物及其应用
本专利技术属于抗菌活性化合物
，尤其涉及一种含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物及其应用。
技术介绍
截短侧耳素(化学结构见式I)是上世纪50年代首次从高等真菌Pleurotusmultilus(Fr.)Sacc.和PleurotusPassecke-rianusPilat中分离出的一种具有抗菌活性的双萜类化合物。该化合物抑菌活性较低，但通过对该化合物C-14位酯基结构的侧链进行结构改造，可显著提高该类化合物的抑菌活性。通过结构改造，已研发出泰妙菌素、沃尼妙林、瑞他莫林和Lefamulin四种药物。其中，前两种作为兽用药物用于治疗或预防由Brachyspirahyodysenteriae和Mycoplasmaspp.引起的疾病。后两种作为人用药物，分别治疗由葡萄球菌和链状球菌引起的伤口感染皮肤感染和社区获得性细菌性肺炎。截短侧耳素及其衍生物是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，该类化合物结合在核糖体肽基转移酶(PTC)的V结构域，其中，三元母核结合于A位点的活性口袋中，而侧链部分覆盖了tRNA与核糖体结合的P位点，通过抑制细菌蛋白质的合成而达到抑菌目的。正是由于这种特殊的作用机制，截短侧耳素及其衍生物在体内和体外均有着良好的抗阳性耐药菌的活性，以及较好的药代动力学性质和较低的耐药性，截短侧耳素的分子结构式如式(Ⅰ)所示：
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物及其应用，所提供的截短侧耳素类衍生物具有显著的抑菌活性。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物，其化学结构式如式(Ⅱ)所示：式中，R分别为本专利技术进一步提供了含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物在制备抗菌药物中的应用优选地，所述含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物对多种革兰氏阳性耐药菌具有抑制作用。优选地，所述革兰氏阳性耐药菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、无乳链球菌或停乳链球菌。相比于现有技术的缺点和不足，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物，对多种革兰氏阳性耐药菌，如金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、无乳链球菌和停乳链球菌等，具有显著的抑制作用。因此，本专利技术的截短侧耳素衍生物可以进一步研发为抗菌药物，尤其是抗耐药菌药物。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。一种含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物，通过以下技术路线实施制备：本专利技术对所制得的上述N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物采用IR、NMR和HRMS对其进行结构表征。实施例1：14-O-[(4-二甲氨基-6-甲基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林：IR(KBr):3448,2930,2864,1733,1671,1591,1500,1459,1407,1371,1292,1153,1117,1031,916,807cm-1；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.50(ddd,J＝17.0,11.0,5.7Hz,1H),5.82(s,1H),5.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(dt,J＝11.0,1.4Hz,1H),5.16(dd,J＝17.4,1.7Hz,1H),3.93–3.75(m,2H),3.58(t,J＝6.1Hz,1H),3.33(dd,J＝10.7,6.5Hz,1H),3.05(s,2H),2.29(dd,J＝11.0,5.4Hz,4H),2.24–2.12(m,2H),2.07(s,1H),1.97(t,J＝8.1Hz,2H),1.76–1.70(m,1H),1.66–1.58(m,2H),1.55–1.35(m,7H),1.25(td,J＝8.2,7.7,2.8Hz,3H),1.11(d,J＝2.4Hz,4H),0.85(d,J＝7.0Hz,3H),0.71(dd,J＝6.8,1.4Hz,3H)；13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ216.00,167.41,158.63,138.22,115.90,97.07,73.55,68.32,57.14,57.14,45.41,44.41,43.43,42.88,40.87,36.17,35.75,34.94,33.46,33.00,29.41,25.87,25.25,23.78,15.83,13.91,13.18,10.41；HRMS(ES)calcd[M+H]+forC29H43N3O4S530.3044,found530.3047.实施例2：14-O-[(4-二乙氨基-6-甲基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林：IR(KBr):3448,3082,2930,2864,1732,11582,1499,1459,1416,1371,1292,1153,1117,1017,915,807,547cm-1；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.44(dd,J＝17.3,11.1Hz,1H),5.75(s,1H),5.64(d,J＝8.5Hz,1H),5.23(dd,J＝10.9,1.6Hz,1H),5.09(dd,J＝17.5,1.7Hz,1H),3.88–3.68(m,2H),3.50(d,J＝6.3Hz,1H),3.26(dd,J＝10.8,6.6Hz,2H),2.27–2.16(m,4H),2.16–2.07(m,2H),1.99(d,J＝12.2Hz,3H),1.91(dd,J＝14.9,7.6Hz,4H),1.70–1.65(m,1H),1.56(ddt,J＝11.2,8.1,4.1Hz,2H),1.48–1.27(m,7H),1.22–1.14(m,3H),1.04(d,J＝2.9Hz,4H),0.78(d,J＝7.0Hz,3H),0.65(dd,J＝6.9,4.1Hz,3H).；13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ216.05,167.53,158.79,138.22,115.88,97.04,73.55,68.23,59.37,57.15,45.26,44.41,43.40,42.87,40.87,35.77,34.94,33.46,33.08,33.04,29.41,25.87,25.25,23.78,22.83,15.83,13.91,13.18,10.42；HRMS(ES)calcd[M+H]+forC31H47N3O4S558.3319,found558.3326.实施例3：14-O-[(4-吡咯烷基-6-甲基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林：<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物，其特征在于，所示截短侧耳素类衍生物的化学结构式如式(Ⅱ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物，其特征在于，所示截短侧耳素类衍生物的化学结构式如式(Ⅱ)所示：



式中，R分别为


2.一种如权利要求1所述的含有N-烷基化嘧啶侧链的截短侧耳素类衍生物在制备抗菌药物中的应用。


3.如权利要求2所述的含有N-烷基化嘧啶侧链...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚若锋，凡媛，刘宇，王学红，郝宝成，梁剑平，
申请(专利权)人：中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，
类型：发明
国别省市：甘肃;62