羧胺三唑类化合物在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用。

Application of carboxytriazole compounds in the preparation of drugs for the treatment or prevention of self inflammatory diseases

【技术实现步骤摘要】
羧胺三唑类化合物在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用。
技术介绍
自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseases，AUID)是近几年被逐渐认识的一组由先天性免疫(固有免疫)介导的、临床表现以异常增高的炎症反应为特征的、具有明显的宿主易患性的免疫系统疾病。AUID多属于罕见病，自1999年首次被提出(非专利文献1)，目前已经发展为一组涵盖范围广泛的疾病，从单基因疾病如家族性地中海热(familialMediterraneanfever，FMF)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TNFreceptor-associatedperiodicsyndrome，TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(mevalonatekinasedeficiency，MKD)、NLRP12自身炎症性疾病(thenucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein(NLRP)12autoinflammatorydisease(NLRP12AD))等到多基因疾病如成人Still病(adultonsetstilldisease，AOSD)、病克罗恩病(Crohn'sdisease，CD)等。AUID的临床表现是由全身炎症反应导致反复出现的发热症状、急性关节炎症状和全身慢性炎症反应症状。单基因AUID多发生于新生儿或婴儿早期，多基因AUID发病稍晚，可至青春期甚至成人，多数存在反复持续数日至数周的发热，伴有体质量减轻、乏力、全身不适、流感样症状、淋巴结病和脾大等非特异性表现，并常随着体温的恢复而消失；同时可有皮肤、肌肉、关节、眼、耳、血液系统、胃肠道、呼吸道、神经系统和心血管系统的受累，可导致患者致残，甚至死亡。由于AUID是遗传性疾病，病情持续终身，因此其治疗的主要目标是尽早迅速缓解疾病活动并使体内炎症反应恢复正常，从而减轻组织损伤及并发症(包括淀粉样变性)，使患者回归正常生活和提高患者生活质量。目前，AUID的一线治疗药物包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药物和糖皮质激素。但上述药物长期使用不良反应较多且严重，如秋水仙碱，早期常见胃肠道反应，发生率可达80％，严重者可致脱水及电解质紊乱等，长期服用可致严重出血性胃肠炎、神经系统毒性、造血功能异常、肾功能受损等。而且，AUID作为一种固有免疫失调介导的疾病，上述药物并非特异性治疗药物，一些患者对上述药物表现为无效。近来，随着对疾病机制认识的深入，针对炎性反应通路中被激活炎症因子的靶向生物制剂为临床治疗AUID带来了曙光：IL-1抑制剂已成为治疗IL-1受体拮抗剂缺乏症(deficiencyoftheinterleukin1receptorantagonist，DIRA)和冷炎素相关周期热综合征(cryopyrin-associatedperiodicsyndromes,CAPS)的一线药物，也被公认为对秋水仙碱等一线药物无效的其他AUID患者的主要选择，另外，TNF-α抑制剂和IL-6抑制剂也被应用(非专利文献2-5)。羧胺三唑是一种新型的抗肿瘤药物，化学名为5-氨基-1-{[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，化学结构式为：在专利文献1中，公开了该化合物具有抗肿瘤作用。另外，在专利文献2中，公开了羧胺三唑或其可药用的盐具有预防和/或治疗矽肺的作用。然而，迄今为止，并没有关于羧胺三唑类化合物具有治疗自身炎症性疾病的作用方面的报道。现有技术文献专利文献专利文献1：欧洲专利EP0644880专利文献2：中国专利CN101919843非专利文献非专利文献1：Cell.1999,97:133-144非专利文献2：ClinRevAllergyImmunol.2013,45；2:227-235非专利文献3：AnnRheumDis.2015,74；9:1636-1644非专利文献4：FrontPharmacol.2017,22；8:278非专利文献5：ClinImmunol.2018,pii:S1521-6616(18):30432-30437
技术实现思路
专利技术所要解决的问题如上所述，对于AUID的治疗，包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药和糖皮质激素等一线治疗药物存在严重不良反应，且停药后常出现病情复发的问题，而且一些患者对上述药物表现为无效。而近年来具有针对性靶向作用的生物制剂，如IL-1抑制剂、TNF-α抑制剂和IL-6抑制剂，因为是蛋白类制剂，只能通过注射给药，易产生输液及局部注射部位的反应，且其本身也可以成为新的抗原刺激机体产生抗体而使药物失效；而且，上述药物具有免疫抑制作用，因此，长期用药会导致严重感染等致命不良反应；此外价格非常昂贵。更为重要的是，作为主要选择的IL-1抑制剂，目前国内市场尚未引入。因此，迫切期望开发出新的对于自身炎症性疾病有效的治疗剂。因此，本专利技术的目的在于，提供新的治疗或预防自身炎症性疾病的方法，更具体而言，提供对于自身炎症性疾病有效的预防/治疗剂。用于解决问题的方法为了解决上述问题，本专利技术人经过反复深入研究后发现，羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐对于自身炎症性疾病的预防/治疗有效，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及下述的(1)～(5)。(1)下述式(A)所示的羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用，式中，X表示CH2、S、O或C＝O；R4表示Cl、CF3、Br或CH3；R5表示Cl、Br或NO2。(2)根据(1)所述的应用，其中，所述羧胺三唑类化合物为5-氨基-1-{[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。(3)根据(1)所述的应用，其中，所述药学上可接受的盐选自由盐酸盐、硫酸盐、乳清酸盐和醋酸盐组成的组中的任意一种以上。(4)根据(1)～(3)中任一项所述的应用，其中，所述自身炎症性疾病为选自家族性地中海热，肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征，甲羟戊酸激酶缺乏症，NLRP12自身炎症性疾病，冷炎素相关周期热综合征，家族性寒冷性自身炎症综合征，Muckle-Wells综合征，新生儿多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征，Blau综合征，慢性复发性多灶性骨髓炎，化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征，Majeed综合征，IL-1受体拮抗剂缺乏症，IL-36受体拮抗剂缺乏症，PFAPA综合征，核苷酸寡聚化域2相关自身炎症性疾病，要氏综合征，STING相关血管病，婴儿起病的STING相关血管病，腺苷脱氨酶2缺陷症，蛋白酶体相关自身炎症综合征，中条-西村综合征，关节挛缩-肌萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良综合征，伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(A)所示的羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用，/n

【技术特征摘要】
1.下述式(A)所示的羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用，



式中，X表示CH2、S、O或C＝O；R4表示Cl、CF3、Br或CH3；R5表示Cl、Br或NO2。


2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述羧胺三唑类化合物为5-氨基-1-{[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。


3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药学上可接受的盐选自由盐酸盐、硫酸盐、乳清酸盐和醋酸盐组成的组中的任意一种以上。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其中，所述自身炎症性疾病为选自家族性地中海热，肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征，甲羟戊酸激酶缺乏症，NLRP12自身炎症性疾病，冷炎素相关周期热综合征，家族性寒冷性自身炎症综合征，Muckle-Wells综合征，新生儿多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征，Blau综合征，慢性复发性多灶性骨髓炎，化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征，Majeed综合征，IL-1受体拮抗剂缺乏症，IL-36受体拮抗剂缺乏症，PFAPA综合征，核苷酸寡聚化域2相关自身炎症性疾病，要氏综合征，STING相关血管病，婴儿起病的STING相关血管病，腺苷脱氨酶2缺陷症，蛋白酶体相关自身炎症综合征，中条-西村综合征，关节挛缩-肌萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良综合征，伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病，脂膜炎诱导的幼年脂肪代谢障碍综合征，Schnitzler综合征，干扰素介导的自身炎症性疾病，Aicardi-Goutières综合征，干扰素刺激应答基因15缺陷病，脊柱软骨发育异常伴有免疫调节异常，磷脂酶Cγ2相关的抗体缺陷和免疫失调，CARD14介导的银屑病，线性泛素链组装复合物缺陷，铁幼粒细胞性贫血、免疫缺陷、发热和发育延长综合征，家族性巨颌症，早发性结节病，复发性葡萄胎1型、HOIL-1缺陷，HOIP缺陷，泛发型脓疱病，掌跖脓疱病，角质层下脓疱皮肤病，迟发性压力性荨麻疹，炎性肢端皮炎，嗜中...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱蕾，叶菜英，段梦园，李娟，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11