通过凝血和止血活化标志物检测高危动脉血栓栓塞性疾病制造技术

本文公开了一种用于鉴定患有隐源性卒中或不明来源栓塞性卒中(ESUS)的患者的方法，所述患者处于具有隐匿性心房颤动、潜在的恶性肿瘤和/或复发性动脉血栓栓塞事件的风险。还公开了一种用于确定这些患者中将受益于抗凝剂的患者的方法。本文还公开了一种预测抗凝剂是否足够有效地减少患者中的活化的凝血系统的方法。本文还公开了一种用于鉴定患有心血管动脉疾病和脑血管动脉疾病的患者的方法，所述患者具有隐匿性心房颤动、潜在的但未被识别的恶性肿瘤和/或处于复发性动脉血栓栓塞事件的高风险。

Detection of high-risk arterial thromboembolism by coagulation and hemostasis activation markers

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过凝血和止血活化标志物检测高危动脉血栓栓塞性疾病相关申请的交叉引用本申请要求于2017年7月31日提交的美国临时申请第62/538,995号的权益，该美国临时申请在此通过引用以其整体并入本文。背景根据世界卫生组织，全世界每年约1500万人患有卒中。每年多于30％的卒中受害者死亡，而稍多于30％的卒中受害者患有永久性失能(disability)。这使得卒中成为第二常见的死亡原因和失能的主要原因。卒中可以影响所有年龄组的人，尽管它在年龄为65岁以上的人中最常见。WHO统计数据显示，发现男性和女性两者的卒中率在55岁之后，每十年就增加一倍。在美国每年发生大约800,000例卒中，其中88％具有缺血性起源。先前的研究已经表明，1/3的缺血性卒中没有确定的凝块来源，并且被称为隐源性卒中(cryptogenicstroke)或不明来源栓塞性卒中(embolicstrokesofundeterminedsource；ESUS)。确立卒中的原因是必要的，以确定功能预后，降低未来卒中的风险以及选择适当的预防性护理。概述本文公开了用于鉴定患有隐源性卒中或不明来源栓塞性卒中(ESUS)的患者的方法，所述患者处于具有隐匿性心房颤动、潜在的恶性肿瘤和/或复发性动脉血栓栓塞事件的风险。还公开了用于确定这些患者中将受益于抗凝剂(诸如阿哌沙班、利伐沙班、达比加群、艾多沙班(edoxaban)、依诺肝素、华法林、磺达肝素(fondaparinux)和肝素)的患者的方法。本文还公开了预测抗凝剂是否足够有效地减少患者中的活化的凝血系统的方法。本文还公开了用于鉴定患有心血管动脉疾病和脑血管动脉疾病的患者的方法，所述患者具有隐匿性心房颤动、潜在的但未被识别的恶性肿瘤和/或处于复发性动脉血栓栓塞事件的高风险。公开了用于检测凝血活化，特别是关于血栓栓塞性动脉疾病(包括心血管动脉疾病和脑血管动脉疾病诸如缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transientischemicattack))的凝血活化的测定，所述方法采用了对D-二聚体、血纤蛋白单体(fibrinmonomer)、凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombincomplex)和凝血酶原片段1.2(被称为凝血和止血活化标志物(MarkersofCoagulationandHemostaticActivation；MOCHA)组)进行测定。所公开的方法包括将每个测试和四个测试的组合的水平一起与参考值进行比较。如本文所公开的，当在存在或不存在明显的临床症状的情况下怀疑血管内血栓形成时，D-二聚体、血纤蛋白单体、凝血酶原片段1.2和/或凝血酶-抗凝血酶复合物的升高可能是血管内凝块形成的仅有指示。这些标志物中的2种或更多种标志物的显著升高应导致对包括隐匿性心房颤动、恶性肿瘤和/或复发性卒中在内的复发性动脉血栓栓塞性疾病的潜在高风险状态的进一步研究。在一些实施方案中，所公开的MOCHA谱(profile)可以在患有动脉心血管疾病和动脉脑血管疾病的患者中使用。在一些实施方案中，所公开的MOCHA谱可以在患有隐源性卒中/不明来源栓塞性卒中(ESUS)的患者中使用，异常的MOCHA谱鉴定出处于心房颤动、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞或复发性卒中的后续诊断的增加的风险的患者。在一些实施方案中，所公开的MOCHA谱可以在患有隐源性卒中/ESUS的患者中使用，与接受抗血小板疗法的患者相比，具有≥2种标志物的异常MOCHA谱的接受抗凝的患者具有显著降低的复发性卒中风险。在一些实施方案中，所公开的MOCHA谱可以在患有充血性心力衰竭的患者中使用，异常MOCHA谱鉴定出可以受益于抗凝的患者。在一些实施方案中，异常的MOCHA谱鉴定出具有TIA的心源性栓塞性(cardioembolic)原因的患者与具有TIA类似状况(TIAmimic)(例如发作(seizure))的患者。在一些实施方案中，正常的MOCHA谱鉴定出缺血性卒中患者，所述缺血性卒中患者的卒中不具有栓塞性机制，包括辐射诱发的血管病变、腔隙性梗塞(lacunarinfarct)、大动脉粥样硬化闭塞(largearteryatheroscleroticocclusion)、症状性颅内动脉粥样硬化狭窄(symptomaticintracranialatheroscleroticstenosis)、动脉剥离(arterialdissection)、血管痉挛。在一些实施方案中，异常的MOCHA谱鉴定出具有继发性出血性转化的缺血性卒中的患者与具有原发性脑出血的患者。在一些实施方案中，以治疗水平的抗凝开始的具有异常的MOCHA谱的患者具有其MOCHA水平的正常化。MOCHA谱异常已经在患有CML、前列腺癌、淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌、真性红细胞增多症(polycythemiavera)、抗磷脂抗体综合征的患者中观察到。在一些实施方案中，所公开的MOCHA谱可以鉴定出较高风险的患有心房颤动的患者组，尽管风险分层表明低卒中风险(例如低CHADSVASC评分)，所述患者可以受益于抗凝而不是抗血小板疗法。在一些实施方案中，所公开的MOCHA谱可以用于鉴定处于血栓形成事件的较高风险的妊娠女性。在一些实施方案中，所公开的MOCHA谱可以在具有心脏机械瓣膜和/或左心室辅助装置的患者中使用，尽管存在常规的抗凝，异常的MOCHA谱可以鉴定出处于心血管事件和卒中的较高风险的患者。当使用适当的抗凝疗法(其范围具有华法林和抗血小板疗法)时，MOCHA谱正常化。在附图和下文描述中阐述了本专利技术的一种或更多种实施方案的细节。本专利技术的其他特征、目标和优势根据说明书和附图，以及根据权利要求将是明显的。详细描述本文公开了用于治疗患有隐源性卒中或不明来源栓塞性卒中(ESUS)的患者的方法，所述方法包括测定来自受试者的样品的d-二聚体、凝血酶原片段1.2(F1.2)、凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物和血纤蛋白单体的水平，检测到d-二聚体、F1.2、TAT复合物和血纤蛋白单体中的一种或更多种的水平升高，以及用治疗有效量的抗凝剂治疗受试者。抗凝剂的非限制性实例包括阿哌沙班、利伐沙班、达比加群、艾多沙班、依诺肝素、华法林、磺达肝素和肝素。本文公开了用于治疗患有隐源性卒中或不明来源栓塞性卒中(ESUS)的患者的方法，所述方法包括测定来自受试者的样品的d-二聚体、凝血酶原片段1.2(F1.2)、凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物和血纤蛋白单体的水平，检测到d-二聚体、F1.2、TAT复合物和血纤蛋白单体中的一种或更多种的水平升高，以及用治疗有效量的抗凝剂治疗受试者。抗凝剂的非限制性实例包括阿哌沙班、利伐沙班、达比加群、艾多沙班、依诺肝素、华法林、磺达肝素和肝素。本文还公开了用于鉴定患有心血管动脉疾病和脑血管动脉疾病的患者的方法，所述患者具有隐匿性心房颤动、潜在的但未被识别的恶性肿瘤和/或处于复发性动脉血栓栓塞事件的高风险。如本文所公开的，d-二聚体、F1.2、TAT复合物和血纤蛋白单体中的一种或更多种的水平的升高是患者处于具有隐匿性心房颤动、未被识别的恶性肿瘤的高风险和/或处于复本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患有隐源性卒中或不明来源栓塞性卒中(ESUS)的患者的方法，所述方法包括测定来自受试者的样品的d-二聚体、凝血酶原片段1.2(F1.2)、凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物和血纤蛋白单体的水平，检测到d-二聚体、F1.2、TAT复合物和血纤蛋白单体中的一种或更多种的水平升高，以及用治疗有效量的抗凝剂治疗所述受试者。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170731 US 62/538,9951.一种用于治疗患有隐源性卒中或不明来源栓塞性卒中(ESUS)的患者的方法，所述方法包括测定来自受试者的样品的d-二聚体、凝血酶原片段1.2(F1.2)、凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物和血纤蛋白单体的水平，检测到d-二聚体、F1.2、TAT复合物和血纤蛋白单体中的一种或更多种的水平升高，以及用治疗有效量的抗凝剂治疗所述受试者。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗凝剂包括阿哌沙班、利伐沙班、达比加群、艾多沙班、依诺肝素、华法林、磺达肝素、肝素或其任何组合。


3.一种用于治疗患有由隐匿性恶性肿瘤引起的心血管动脉疾病和脑血管动脉疾病的患者的方法，所述方法包括测定来自受试者的样品的d-二聚体、凝血酶原片段1.2(F1.2)、凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物和血纤蛋白单体的水平，检测到d-二聚体、F1.2、TAT复合物和血纤蛋白单体中的一种或更多种的水平升高，以及用抗癌疗法治疗所述受试者。


4.如权利要求3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：法迪·巴兹尔·纳哈布，
申请(专利权)人：法迪·巴兹尔·纳哈布，
类型：发明
国别省市：美国;US