羟基嘌呤类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一系列羟基嘌呤类化合物及其作为PDE2或TNFa抑制剂的应用，具体公开了式(Ⅰ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。

Hydroxypurines and their applications

【技术实现步骤摘要】
羟基嘌呤类化合物及其应用
本专利技术涉及一系列羟基嘌呤类化合物及其作为PDE2或TNFa抑制剂的应用，具体涉及式(I)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
技术介绍
磷酸二酯酶(PDE)催化水解环化核苷酸cGMP和cAMP，通过控制这两个重要的二级信号因子的分子内浓度调控各种生理反应。环化核苷酸cGMP和cAMP分子内的调控异常是导致许多疾病的原因，现在已经有多个药物通过抑制PDE活性来改善和治疗疾病，如PDE5抑制剂用于肺动脉高压，PDE4抑制剂用于银屑病引起的关节炎。目前已知的磷酸二酯酶基因共有十一个大类,每一类又可以表达若干亚型，总共有超过100种PDE亚型。不同的亚型具有不同的结构，不同的组织分布，对环化核苷酸cGMP和cAMP的活性也有很大的不同，调控的生理功能也是千差万别。PDE2磷酸二酯酶可以催化水解环化核苷酸cGMP和cAMP，同时cAMP活性受cGMP调控，对于细胞内的cGMP和cAMP功能平衡起关键作用。PDE2在人体组织中广泛表达，分布主要是心脏，中枢神经系统，肝脏，肾上腺，内皮细胞，和血小板等。PDE2参与调节各项生理活性，如中枢的学习、记忆和认知等过程，维持心脏,平滑肌和内皮细胞的基本节律，内皮细胞的通透性，调节炎症反应。PDE2基因敲初小鼠直接导致胚胎死亡。通过抑制PDE2活性可能用于各种中枢，心血管疾病，和控制炎症反应。多种天然和合成的嘌呤类化合物的非选择性PDE抑制活性很早就被发现，如咖啡因，茶碱，己酮可可碱等。己酮可可碱(PDE2活性)临床上批准用于周边血管诸塞造成的下肢跛行，主要作用是降低血液粘度，提高红细胞变形，抑制血小板凝聚等。新型的高选择性PDE2抑制剂也有报道用于控制内皮细胞的分裂和血管再生，和改善中枢认知障碍。但总体新型的选择性PDE2抑制剂的开发和应用还非常有限，发现和应用新型PDE2抑制剂具有广阔的前景。肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactoralpha，TNFα)是一种具有多种生物学活性的细胞因子，对多种疾病的发生、发展及转归具有重要影响。TNFα主要由单核细胞和巨噬细胞系产生，参与机体的免疫调节和细胞因子网络协调。正常情况下，TNFα对免疫防御和免疫监督起着重要作用，但在某些情况下却有不良作用。研究显示，TNFα过量表达可诱导促炎细胞因子如白介素1(interleukon1，IL1)、IL6等的表达、增加内皮细胞通透性、上调粘附分子表达、激活中性白细胞和嗜酸细胞，并且诱导骨滑膜细胞和软骨细胞分泌急性期物质和组织降解酶等促进炎症的发生。这些病理反应在许多免疫介导的炎症性疾病(Immunemediatedinflammatorydiseases，IMID)的发生发展中起着非常重要的作用，如风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)、牛皮癣关节炎(psoriaticarthritis，PsA)、强直性脊椎炎(ankylosingspondylitis，AS)、炎症性肠炎(inflammatoryboweldisease，IBD)、幼年型慢性关节炎(juvenilechronicarthritis，JCA)以及脉管炎(vasculitis)等。研究表明，TNFα是以上多种IMID的理想靶标，使用TNFα拮抗药物(TNFαinhibitors)来中和过量的TNFα，是有效防治因TNFα过度表达所致慢性炎症性疾病的理想途径。PDE2从机理上可以调控TNFα的表达，因此可以通过调节PDE2活性了控制TNFα的水平，从而可以实现控制炎症反应。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，可将结构单元替换为具体替换为L11选自空、C(R)(R’)；R、R’分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；任选地，R、R’可以环化成3-6元环烷基、杂环烷基；A为空，或选自任选被取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；L12选自任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；R1选自任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；“杂”代表N、O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2，每个基团上杂原子的数目选自1、2、3或4；本专利技术的一些方案中，上述R、R’、A、L12、R1中取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、任选被取代的1～6元烷基或杂烷基，每个基团取代基的数目分别独立地选自1、2或3。本专利技术的一些方案中，上述R、R’、A、L12、R1中取代基分别独立地选自卤素、CF3、CN、OH、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、本专利技术的一些方案中，上述R、R’分别独立地选自H、Me、CF3、Et。本专利技术的一些方案中，上述L11选自本专利技术的一些方案中，上述A选自任选被取代的：3～12元环烷基或杂环烷基、5～12元芳基或杂芳基。本专利技术的一些方案中，上述A选自任选被取代的：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧戊基、苯基、吡啶基、吡嗪基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基，或选自由上述基团中任意两个组成的二联环基、螺环基或并环基。本专利技术的一些方案中，上述A选自任选被取代的：本专利技术的一些方案中，上述A选自本专利技术的一些方案中，上述L12选自亚甲基、本专利技术的一些方案中，上述R1选自Me、CHF2、CF3、Et、CH2CF3、异丙基、环丙基、本专利技术选自下式化合物：进一步，本专利技术选自下式化合物：本专利技术还提供了上述化合物、其互变异构体或其化学上可接受的盐在制备PDE2抑制剂和TNFa抑制剂中的应用。相关定义除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的盐，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本专利技术的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本专利技术的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，



其中，
可将结构单元替换为具体替换为
L11选自空、C(R)(R’)；
R、R’分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；
任选地，R、R’可以环化成3-6元环烷基、杂环烷基；A为空，或选自任选被取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；
L12选自任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；
R1选自任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；
“杂”代表N、O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2，每个基团上杂原子的数目选自1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R、R’、A、L12、R1中取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、任选被取代的1～6元烷基或杂烷基，每个基团取代基的数目分别独立地选自1、2或3；具体地，R、R’、A、L12、R1中取代基分别独立地选自卤素、CF3、CN、OH、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、


3.根据权利要求1或2所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴凌云，张鹏，张丽，黎健，陈曙辉，
申请(专利权)人：广东众生睿创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44