高磷血症治疗剂制造技术

本发明专利技术的课题在于提供一种能够充分降低血清磷浓度、服药量较少的高磷血症治疗剂。根据本发明专利技术，提供一种高磷血症治疗剂，其含有包含规定的交联聚合物(优选交联聚烯丙胺)的粒子作为有效成分。

Hyperphosphatemia treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高磷血症治疗剂
本专利技术涉及含有含交联聚合物的粒子作为有效成分的高磷血症治疗剂。
技术介绍
慢性肾病(CKD)患者和透析患者大多处于多剂处方下，服药依从性往往会降低。对服用药中服药量最多的聚合物类的磷吸附药的依从性降低与血清磷高值、甲状旁腺素(PTH)高值以及生活质量(QOL)降低相关。关于依从性降低，服药量的多少也是原因(例如参照非专利文献1)。作为治疗CKD患者和透析患者的高磷血症的磷吸附药，使用碳酸钙、碳酸镧等金属类的磷吸附药，另外也使用司维拉姆(sevelamer)盐酸盐、比沙洛姆(bixalomer)等聚合物类的磷吸附药。这些治疗药均通过在消化道内吸附所摄取的食物中的磷而显示血清磷浓度降低作用。在此，司维拉姆盐酸盐是聚烯丙胺(丙-2-烯-1-胺聚合物)盐酸盐与表氯醇(1-氯-2,3-环氧丙烷)反应而得到的交联聚合物(例如参照专利文献1～7)。专利文献1的权利要求3中公开了表氯醇等交联剂，专利文献1～3的实施例中，作为交联剂使用了表氯醇。专利文献2～3的实施例中，公开了在最终阶段将司维拉姆盐酸盐粉碎或磨碎来进行制造。专利文献4～5的实施例中，也通过使用表氯醇作为交联剂并进行粉碎来制造司维拉姆盐酸盐。司维拉姆盐酸盐有时例如以在介质中乳化了的粒子的形态制备。专利文献4～5中，在经乳化的聚烯丙胺盐酸盐中添加交联剂，制造交联聚烯丙胺聚合物。作为交联剂，使用表氯醇。司维拉姆盐酸盐为交联聚烯丙胺粒子，但交联聚烯丙胺粒子本身自古已知(例如参照专利文献8)。专利文献8中记载了一种小球状单烯丙基胺交联聚合物的制造方法，其使单烯丙基胺的聚合物的水系溶液在液态介质中乳化，在保持其乳化状态的情况下用特定的化合物将聚合物中的氨基的一部分交联。专利文献8的实施例1中，使用二溴己烷作为交联剂。另外，专利文献9中记载了在胆固醇降低剂、磷酸除去剂等医药领域中需要高分子凝胶状烯丙基胺类聚合物，并记载了使用了1,6-二氨基-正己烷作为交联剂的高分子凝胶状烯丙基胺类聚合物的制造方法。还已知将交联聚烯丙胺粒子用作胆汁酸捕获剂(例如参照专利文献10)。专利文献10中公开了用碳数为5～12的亚烷基交联而成的交联胺聚合物(参照第0007、0155段)。实施例10中公开了使用二溴辛烷作为交联剂并在最终阶段进行粉碎来制造。另外，专利文献10中记载的聚合物记载了与磷酸的结合量小(参照第0049段)。另外，比沙洛姆为N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺与2-(氯甲基)环氧乙烷以1：2.1～2.4的比进行反应而得到的交联聚合物(例如参照专利文献11～12)。现有技术文献非专利文献非专利文献1:FissellRBら、HemodialInt、第20巻(1)、38－49頁、2016年专利文献专利文献1：国际公开第9505184号小册子专利文献2：国际公开第2001018072号小册子专利文献3：国际公开第2002085378号小册子专利文献4：国际公开第0022008号小册子专利文献5：日本特开平10-330269号公报专利文献6：国际公开第2006097942号小册子专利文献7：国际公开第2008062437号小册子专利文献8：日本特公昭63-45721号公报专利文献9：日本特开平10-330427号公报专利文献10：国际公开第2011106542号小册子专利文献11：国际公开第2005041902号小册子专利文献12：日本特开2009-132700号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的课题在目前的高磷血症治疗药中，临床应用金属类的磷吸附药或聚合物类的磷吸附药。但是，金属类的磷吸附药有金属在体内蓄积的担心，聚合物类的磷吸附药存在服药量多的课题。司维拉姆盐酸盐的说明书中的给药量为3～9g/天，服药片数为12～36片/日。司维拉姆盐酸盐对于透析患者而言是规定用量的服药量负荷大的药剂。比沙洛姆的说明书中的给药量为1.5～7.5g/天，服药胶囊数为6～30胶囊/天。比沙洛姆与司维拉姆盐酸盐同样地，对透析患者而言是服药量负荷大的药剂。根据这样的现状，在医疗现场需要以较少的服药量即能够进行血清磷浓度的管理的高磷血症治疗用的聚合物类的磷吸附药。本专利技术的要解决的课题在于提供一种能够充分降低血清磷浓度、服药量较少的高磷血症治疗剂。用于解决课题的手段本专利技术者们为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过使用含有使用特定的交联剂得到的交联聚合物的粒子作为有效成分的高磷血症治疗剂，即使是较少的服药量也能够充分降低血清磷浓度。本专利技术正是基于这些见解而完成的。即，根据本专利技术，提供以下的专利技术。＜1＞一种高磷血症治疗剂，其含有粒子作为有效成分，所述粒子包含至少具有重复单元A和重复单元B的交联聚合物；所述重复单元A由下式(1-1)或(1-2)表示，所述重复单元B由下式(2-1)或(2-2)表示，【化学式编号1】式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、卤素原子或碳数为1～20的烷基，R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基，X－是带负电的抗衡离子，n表示5～7的整数，*是指与重复单元A的侧链的氮原子的键合部位，此时，R6、R7及R8中的至少1个为键合部位。＜2＞根据＜1＞所述的高磷血症治疗剂，其中，n为6。＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的高磷血症治疗剂，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子或碳数为1～20的烷基，R6、R7和R8各自独立地表示氢原子或碳数为1～20的烷基。＜4＞根据＜1＞至＜3＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，R1、R2、R3、R4及R5表示氢原子，R6、R7及R8表示氢原子。＜5＞根据＜1＞～＜4＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子的平均粒径为20～150μm；平均粒径如下算出：由光学显微镜照片的1000个以上的水分散状态的粒子图像的面积换算出直径，使用其直径作为体积平均粒径。＜6＞根据＜1＞～＜5＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子的溶胀率为8～20mL/g；溶胀率是通过将在20℃、2-吗啉代乙磺酸钠为2.2质量％及氯化钠为0.5质量％且pH为6.3的水溶液中重复进行振荡及1小时以上的静置20次以上后的溶胀后的粒子体积除以溶胀前的粒子质量而算出的。＜7＞根据＜1＞～＜6＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子为球状粒子。＜8＞根据＜1＞～＜7＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，全部交联聚合物中，重复单本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高磷血症治疗剂，其含有粒子作为有效成分，所述粒子包含至少具有重复单元A和重复单元B的交联聚合物；/n所述重复单元A由下式(1-1)或(1-2)表示，/n所述重复单元B由下式(2-1)或(2-2)表示，/n【化学式编号1】/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171016 JP 2017-200016;20171228 JP 2017-252895;201.一种高磷血症治疗剂，其含有粒子作为有效成分，所述粒子包含至少具有重复单元A和重复单元B的交联聚合物；
所述重复单元A由下式(1-1)或(1-2)表示，
所述重复单元B由下式(2-1)或(2-2)表示，
【化学式编号1】



式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、卤素原子或碳数为1～20的烷基，
R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基，
X－是带负电的抗衡离子，
n表示5～7的整数，
*是指与重复单元A的侧链的氮原子的键合部位，此时，R6、R7及R8中的至少1个为键合部位。


2.根据权利要求1所述的高磷血症治疗剂，其中，n为6。


3.根据权利要求1或2所述的高磷血症治疗剂，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子或碳数为1～20的烷基，R6、R7和R8各自独立地表示氢原子或碳数为1～20的烷基。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，R1、R2、R3、R4及R5表示氢原子，R6、R7及R8表示氢原子。


5.根据权利要求1～4中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子的平均粒径为20～150μm；平均粒径如下算出：由光学显微镜照片的1000个以上的水分散状态的粒子图像的面积换算出直径，使用其直径作为体积平均粒径。


6.根据权利要求1～5中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子的溶胀率为8～20mL/g；
溶胀率是通过将在20℃、2-吗啉代乙磺酸钠为2.2质...

【专利技术属性】
技术研发人员：德冈伸介，吉田隼人，近藤雄一朗，
申请(专利权)人：富士胶片株式会社，协和麒麟株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP