大环免疫调节剂制造技术

提供用于免疫调节剂的化合物。该化合物具有式(I)或式(II)：包括其立体异构体和药学上可接受的盐，其中R、R

Macrocyclic immunomodulator

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环免疫调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年8月8日提交的编号为62/542,694的美国临时申请的优先权，其内容通过引用整体并入本文。关于对在联邦政府资助的研发下作出的专利技术的权利的声明不适用。参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录不适用。专利技术背景程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其在与它的两个配体PD-L1或PD-L2相互作用时传递负信号。PD-1及其配体广泛表达，并在T细胞活化和耐受中发挥广泛的免疫调节作用。PD-1及其配体参与减弱传染性免疫和肿瘤免疫，并促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1通路的调节在多种人类疾病中具有治疗潜力(Hyun-TakJin等人,微生物学和免疫学的当前主题(CurrTopMicrobiolImmunol)(2011)；350:17-37)。PD-1通路的阻断已成为癌症治疗中有吸引力的靶标。阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体可防止T细胞下调并促进针对癌症的免疫应答。几种PD-1通路抑制剂在临床试验的各个阶段均显示出强大的活性(RDHarvey,临床药理学和治疗学(ClinicalPharmacologyandTherapeutics)(2014)；96(2),214-223)。因此，需要阻断PD-L1与PD-1或CD80相互作用的试剂。一些抗体已经开发并商业化。然而，仍然需要替代化合物例如小分子，其在口服给药、稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性方面可能具有有利的特性。一些公开了非肽小分子化合物的专利申请已经公布(来自BMS的WO2015/160641、WO2015/034820、WO2017/066227、WO2018/00905、WO2018/044963和WO2018/118848；来自Aurigene的WO2015/033299、WO2015/033301、WO2016/142886、WO2016/142894、WO2018/051254和WO2018/051255；来自因赛特(Incyte)的WO2017/070089、US2017/0145025、WO2017/106634、US2017/0174679、US2017/0107216、WO2017/112730、WO2017/192961、WO2017/205464、WO2017/222976、WO2018/013789、WO2018/044783、WO2018/119221、WO2018/119224、WO2018/119236、WO2018/119263、WO2018/119266和WO2018/119286)。然而，仍然需要用作PD-1通路抑制剂的可替代的小分子。
技术实现思路
在一个方面，本文提供了具有式(I)或(II)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、m和n如本文中所定义。除了本文提供的化合物外，本公开还提供了含一种或多种这些化合物的药物组合物，以及与制备相关的方法和这些化合物的用途。在一些实施方式中，所述化合物用于治疗与PD-1/PD-L1通路相关的疾病的之类方法。附图简要说明不适用。专利技术详述缩写和定义如本文所用，术语“一”、“一个”或“所述”不仅包括具有一个成员的方面，还包括具有多个成员的方面。例如，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”，和“所述”包括复数形式。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞，以及提及“所述药剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种药剂，等等。术语“约”和“近似”通常是指在给定测量性质或精度的情况下，测得数量的可接受误差程度。典型地，示例性的误差程度在给定值或值范围的百分之20(％)之内，优选在10％之内，更优选在5％之内。或者，并且特别是在生物系统中，术语“约”和“近似”可以表示在给定值的数量级内，优选地在5倍之内，更优选地在2倍之内的值。除非另有说明，否则本文给出的数值是近似的，意味着当没有明确说明时，可以推断出术语“约”或“近似”。除非另有说明，术语”烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，是指具有指定碳原子数(即C1-8是指1至8个碳)的直链或支链烃基。烷基的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。烯基的实例包括：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基,2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基和3-(1,4-戊二烯基)。炔基的实例包括：乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。术语”环烷基”是指具有指定数量的环原子(例如，C3-6环烷基)并且完全饱和或环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。”环烷基”也可指代双环烃环和多环烃环，例如，双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。双环或多环可以是稠合的、桥接的、螺环或它们的组合。术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含一至五个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选地被氧化和氮原子任选地被季铵化。所述杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。双环或多环可以是稠合的、桥接的、螺环或它们的组合。应当理解的是，C4-12杂环基的列举是指具有4至12个环成员的基团，其中至少一个环成员是杂原子。杂环烷基的非限制性示例包括：吡咯烷、咪唑烷，吡唑烷，丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃,四氢噻吩、奎宁环，以及类似基团。杂环烷基可通过环碳或杂原子与分子的其他部分连接。术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，如-CH2CH2CH2CH2-所例示。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至12个碳原子，在本公开中优选具有8个或更少碳原子的那些基团。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。除非另外说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链或环状烃基，或其组合，由所述数量的碳原子和一至三个选自O，N，Si和S的杂原子组成，以及其中氮和硫原子可任选被氧化，和氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O，N和S可位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可以位于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的其余部分连接的位置。实例包括：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3,和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)或式(II)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170808 US 62/542,6941.式(I)或式(II)化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
R选自下组：H、卤素、CN、C1-3卤代烷基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R1选自下组：卤素、C5-8环烷基、C6-10芳基和噻吩基，其中，C6-10芳基和噻吩基任选地被1至5个R1a取代基所取代；
各个R1a独立地选自下组：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、和-S(O)2NRaRb，其中每个X1是C1-4亚烷基；每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，其中所述五元或六元环任选地被氧代；各个Rc独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；和任选地当2个R1a取代基位于相邻原子时，它们合并以形成稠合的五、六或七元碳环或杂环，碳环或杂环任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1-8卤代烷基和C1-8烷基的取代基所取代；或者
R1为

其中
R1b、R1c、R1d和R1e中的每一个独立地选自下组：H、卤素、CF3、CN、C1-4烷基和–O-C1-4烷基，其中，C1-4烷基和–O-C1-4烷基还任选地被卤素、羟基、甲氧基或乙氧基取代；
L为选自下组的链接基团：



其中，每个下标q独立地为1、2、3或4，以及L还任选地被一个或两个选自下组的成员所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷基和-CO2H；
Z选自下组：氮杂啶基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、胍基、奎宁环，和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，其中的每一个任选地被1至3个独立地选自：卤素、羟基、C1-3烷基、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷基和-CO2H基团的基团所取代；
或
Z选自下组：–CO2Rz1和–NRz1Rz2；其中Rz1选自下组：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8羟烷基；以及Rz2选自：-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基-COOH、C1-8烷基-OH、C1-8烷基-CONH2、C1-8烷基-SO2NH2、C1-8烷基-PO3H2、C1-8烷基-C(O)NHOH、-C(O)-C1-8烷基-OH、-C(O)-C1-8烷基-COOH、C3-10环烷基、-C3-10环烷基-COOH、-C3-10环烷基-OH、C4-8杂环基、-C4-8杂环基-COOH、-C4-8杂环基-OH、-C1-8烷基-C4-8杂环基、-C1-8烷基-C3-10环烷基、C5-10杂芳基和-C1-8烷基-C5-10杂芳基；
各个R2a、R2b和R2c独立地选自下组：H、卤素、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-SF5和-S(O)2NReRf，其中每个X2是C1-4亚烷基；每个Re和Rf独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O和S的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个Rd独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C1-8卤代烷基；
R3选自下组：-NRgRh和C4-12杂环基，其中，C4-12杂环基任选地被1至6个R3a所取代；
各个R3a独立地选自下组：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6烷基-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、-CONHOH、-PO3H2、-NRj-X3-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-X3-ORj、-O-X3-NRjRk、-O-X3-CO2Rj、-O-X3-CONRjRk、-X3-ORj、-X3-NRjRk、-X3-CO2Rj、-X3-CONRjRk、-X3-CONHSO2Rj和SF5；其中X3为C1-6亚烷基并且还任选地被OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H所取代，其中各个Rj和Rk独立地选自：氢、任选地被1至2个选自OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、B(OH)2、COO-C1-8烷基或CO2H的取代基取代的C1-8烷基，和任选地被1至2个选自OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H的取代基取代的C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Rj和Rk可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个Ri独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C1-8卤代烷基；其中的每一个可任选地被OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H所取代；
Rg选自下组：H、C1-8卤代烷基和C1-8烷基；
Rh选自任选地被CO2H取代的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷基-CO2Rj、C1-8烷基-CONRjRk、C1-8烷基-CONHSO2Rj、C1-8烷基-SO2NRjRk、C1-8烷基-PO3H2、C1-8烷基-C(O)NHOH、C1-8烷基-NRjRk、-C(O)Rj、C3-10环烷基、,-C3-10环烷基-COORj、-C3-10环烷基-ORj、C4-8杂环基、-C4-8杂环基-COORj、-C4-8杂环基-ORj、-C1-8烷基-C4-8杂环基、-C(＝O)OC1-8烷基-C4-8杂环基、-C1-8烷基-C3-10环烷基、C5-10杂芳基、-C1-8烷基-C5-10杂芳基、-C1-8烷基-C6-10芳基、-C1-8烷基-(C＝O)-C6-10芳基、-CO2-C1-8烷基-O2C-C1-8烷基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C2-8烯基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C1-8烷基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C2-8炔基、-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-COORj和-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-ORj；或者
Rh和与其相连的N共同为含1-3个天然氨基酸和0-2个非天然氨基酸的单、双或三肽，其中
非天然氨基酸具有选自下组的α碳取代基：C2-4羟烷基、C1-3烷基胍基和C1-4烷基杂芳基，
各个天然或非天然氨基酸的α碳还任选地被甲基所取代，和
单、双或三肽的末端部分选自下组：C(O)OH、C(O)O-C1-6烷基和PO3H2，其中
Rh的C1-8烷基部分还任选地被1至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自：OH、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、COO-C1-4烷基、PO3H2和任选地被1至2个C1-3烷基取代基所取代的C5-6杂芳基，
Rh的C5-10杂芳基和C6-10芳基部分任选地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自：OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8烷基、C1-4烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-SO2NH2、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基-C(O)NHOH、C1-4烷基-PO3H2、C1-4烷基-COOH和苯基；
Rh的C4-8杂环基和C3-10环烷基部分任选地被1至4个Rh1取代基所取代；
各个Rh1取代基独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-COOH、C1-4烷基-SO2NH2、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基-C(O)NHOH、C1-4烷基-PO3H、OH、COO-C1-8烷基、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、B(OH)2和氧代；
R4选自下组：O-C1-8烷基、O-C1-8卤代烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-O-C1-4烷基-C4-7杂环烷基、-O-C1-4烷基-C6-10芳基和-O-C1-4烷基-C5-10杂芳基，其中每一个任选地被1至5个R4a所取代；
各个R4a独立地选自下组：卤素、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X4-ORn、-O-X4-NRnRp、-O-X4-CO2Rn、-O-X4-CONRnRp、-X4-ORn、-X4-NRnRp、-X4-CO2Rn、-X4-CONRnRp、-SF5、-S(O)2RnRp、-S(O)2NRnRp、C3-7环烷基和C4-7杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基环任选地被1至5个Rt所取代，其中各个Rt独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X4-ORn、-O-X4-NRnRp、-O-X4-CO2Rn、-O-X4-CONRnRp、-X4-ORn、-X4-NRnRp、-X4-CO2Rn、-X4-CONRnRp、-SF5和-S(O)2NRnRp；
其中各个X4为C1-6亚烷基；各个Rn和Rp独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个Rm独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基、和C1-8卤代烷基；并且任选地当两个R4a取代基在相邻的原子上时,结合形成稠合的任选地被氧代的五元或六元碳环或杂环，
以及，其中R3和R4连接以形成12至20元大环；
n为0、1、2或3；
各个R5独立地选自下组：卤素、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)2Rq、-NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X5-ORr、-O-X5-NRrRs、-O-X5-CO2Rr、-O-X5-CONRrRs、-X5-ORr、-X5-NRrRs、-X5-CO2Rr、-X5-CONRrRs、-SF5、-S(O)2NRrRs，其中各个X5为C1-4亚烷基；各个Rr和Rs独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个Rq独立地选自下组：C1-8烷基和C1-8卤代烷基；
R6a和R6c各自独立地选自下组：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
m为0、1、2、3或4；
各个R6b独立地选自下组：F、C1-4烷基、O-Ru、C1-4卤代烷基、NRuRv，其中，各个Ru和Rv独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代所取代。


2.如权利要求1所述的化合物，具有式(I)。


3.如权利要求1所述的化合物，具有式(II)。


4.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ia)或式(IIa)



或其药学上可接受的盐，其中：
W为N或C(R9)；
X、Y和V各自独立地选自下组：键、O、NH、N(CH3)、C(O)、亚甲基和亚乙基，其中亚甲基和亚乙基任选地被一个或两个R7a所取代；
R1选自下组：C6-10芳基和噻吩基，其中每一个任选地被1至5个R1a取代基所取代；
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、C1-6烷基、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6烷基)和PO3H2，其中C1-6烷基任选地被一个或两个选自卤素、OH、NH2、CN和CO2H的成员所取代；
各个R8a和R8b独立地选自下组：H和C1-6烷基，任选地被卤素、OH、NH2、CN和CO2H所取代；和
R9为选自下组的成员：H、卤素、CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷基-CO2H、-C1-6烷基-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)NH2、-C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基和-C1-6烷基-C(O)N(C1-6烷基)2。


5.如权利要求4所述的化合物，具有式(Ia)。


6.如权利要求4所述的化合物，具有式(IIa)。


7.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ib)或式(IIb)



或其药学上可接受的盐，其中：
W为N或C(R9)；
X、Y和V各自独立地选自下组：键、O、NH、N(CH3)、C(O)、亚甲基和亚乙基，其中亚甲基和亚乙基任选地被一个或两个R7a所取代；
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、C1-6烷基、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6烷基)和PO3H2，其中C1-6烷基任选地被一个或两个选自卤素、OH、NH2、CN和CO2H的成员所取代；
各个R8a和R8b独立地选自下组：H和C1-6烷基，任选地被卤素、OH、NH2、CN和CO2H所取代；和
R9为选自下组的成员：H、卤素、CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基,-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷基-CO2H、-C1-6烷基-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)NH2、-C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基和-C1-6烷基-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·马拉索恩，J·麦克马洪，D·J·麦克默特里，S·普那，H·S·罗思，R·辛格，张朋烈，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US