乌帕替尼的合成方法技术

本发明专利技术提供乌帕替尼的合成方法，是以化合物1为起始原料，经氯化、偶联、水解、氢化成盐得到化合物式4，然后利用麦氏酸进行衍生并进行卤代得到中间体化合物6。接着，我们利用2‑溴‑5‑对甲苯磺酰基‑5H‑吡咯并[2,3‑b]吡嗪化合物7为原料经氨解反应、氨基保护得到中间体化合物9。化合物6和化合物9的对接反应得到化学式10，然后利用三氟醋酐成环得到乌帕替尼关键母核11。最后，优化了三氟乙胺的对接反应，用两种方法都得到了乌帕替尼产品。这些改进都极大地提高了路线效率，减少了使用贵金属催化剂的工艺步骤，降低了工艺成本，而且极大减少了副手性产物的生成，利于提高最终成品纯度。路线为：

Synthesis of upatinib

【技术实现步骤摘要】
乌帕替尼的合成方法
本专利技术属于医药化工领域，涉及用于制备乌帕替尼的合成方法。
技术介绍
2018年初，由美国艾伯维(AbbVie)研发的每日一次用于治疗成人中重度特应性皮炎口服型JAK1选择性抑制剂乌帕替尼(Upadacitinib,ABT-494)获得了FDA突破性疗法认定。特应性皮炎又叫过敏性皮肤炎或过敏性湿疹，常见症状包含发痒、红肿，以及皮肤龟裂。发炎区域常有清澈液体流出，液体会随着发炎时间越久而越浓，初次发作多见于婴幼儿时期，约有20％气喘病儿童会同时患有此病症，特应性皮炎症状可持续数年到十数年不等，目前发病机制仍然未解。目前特应性皮炎患者的治疗选择是极其有限的，解决这些患者的需求对医学界和制药界都是至关重要的。艾伯维表示将尽快将乌帕替尼推进到特应性皮炎治疗的III期临床研究中，如果获得成功，将极具市场前景。乌帕替尼化学名为：(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-吡唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，结构式如下：美国专利US2017129902报道了乌帕替尼的合成方法，该方法关键手性酸中间体(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸的合成原料价格昂贵，合成步骤较长，并且需要使用两次钯催化氢化；另外手性拆分收率较低，其对映异构体无法利用，合成成本较高；乌帕替尼另一关键中间体叔丁基(5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)碳酸酯专利路线合成步骤中多步反应需要使用钯催化，目前市场售价较高；后续反应中两个关键中间体对接反应需要使用氢化钠，环合反应需要使用价格较贵而且恶臭含硫的劳森试剂，工艺放大具有一定难度而且总收率较低；脱CBZ以及Ts保护基使用强酸碱条件，副反应较多，导致最终成品不易纯化，反应路线如下所示：PCT专利WO2017066775A公开了乌帕替尼的改进合成方法，优化了乌帕替尼关键手性酸中间体(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸的合成路线，将对接的片段变换为乙基(5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)碳酸酯，并优化了成环方法，减少了实验步骤并提高了路线产率。但是合成关键手性酸中间体和乙基(5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)碳酸酯使用了较多贵重试剂如乙基硼酸、醋酸钯和Pd(dppf)Cl2催化剂等，合成成本仍然较高，路线如下所示：因此，仍需要寻求步骤更加简洁、工艺放大操作简单、工艺成本较低、收率较高的路线用于生产乌帕替尼。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种乌帕替尼及其关键中间体的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。为实现专利技术目的，本专利技术首先提供一种乌帕替尼关键中间体化合物式9及其合成方法，其中化合物式9结构式如下：其中，R2为甲基或4-甲苯基。乌帕替尼关键中间体化合物式9的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物式7在铜催化下用氨水氨解得到中间体化合物式8；(2)将化合物式8在碱性体系将羟基用磺酰基保护得到中间体化合物式9；其中，R2为甲基或4-甲苯基。作为优选，所述步骤1中的铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、溴化铜或氯化铜等；不加配体或配体选自乙酰丙酮、L-脯氨酸、TMEDA或2-(甲氨基)乙醇等；添加的碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环或甲苯等；反应温度为50～140℃。作为优选，所述磺酰基保护反应选用甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯作为磺酰化试剂；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP或吡啶等；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯等。反应温度为-10～50℃。本专利技术目的之二提供了一种乌帕替尼关键中间体化合物6的合成方法，采取如下技术方案：乌帕替尼关键中间体化合物式6的合成方法，包括如下步骤：(1)将1-((苄氧基)羰基)-4-氧代吡咯啉-3-羧酸酯化合物式1在三乙胺和三氯氧磷作用下氯化得到化合物式2；(2)将化合物式2在镍催化下与乙基格氏试剂发生偶联反应后经氢氧化钠作用水解得到中间体化合物式3；(3)将化合物式3在手性钌催化下进行氢化反应并与手性1-苯乙胺成盐得到中间体化合物式4；(4)将化合物式4经盐酸作用下游离然后与氯化亚砜或草酰氯发生反应得到酰氯化合物，然后与麦草酸完成缩合反应得到中间体5；(5)将化合物式5在酸性体系中发生卤化反应并一锅法酸解脱羧得到中间体6；其中，X表示溴或氯。作为优选，所述的偶联反应乙基格氏试剂选自乙基溴化镁或乙基氯化镁；所用的催化剂选自镍盐如双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍或醋酸镍等；选择的反应溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环等；反应温度为-20～110℃；作为优选，所述步骤3中的氢化反应中，钌催化剂选用[Ru(C6H6)Cl2]2，配体选用S-Sunphos；添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO等；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇等；氢气压力0.2～6.0Mpa；反应温度为0～90℃；成盐选用S-1-苯乙胺或R-1-苯乙胺；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯或甲基叔丁醚以及它们之间的混合溶剂；成盐温度为-20～90℃。作为优选，所述的与麦草酸缩合反应碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉或DMAP等；缩合反应溶液选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃；反应温度为-20～90℃；作为优选，所述步骤5中的卤化反应中，卤化试剂选自氯代丁二酰亚胺、磺酰氯、液溴、溴代丁二酰亚胺或二溴海因等；不加添加剂或选择醋酐或三氟醋酐作为添加剂；溶液选自醋酸、二氯甲烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃或它们的混合溶剂等；脱羧的酸选自盐酸、硫酸或磷酸等；反应温度为-20～90℃；本专利技术目的之三是提供一种乌帕替尼关键母核化合物式11的合成方法，采取如下的技术方案：乌帕替尼关键母核化合物式11的合成方法，包括如下步骤:(1)将化合物式6与化合物式9在合适的条件下进行缩合反应得到中间体化合物式10；(2)将化合物式10在三氟醋酐和有机碱作用下成环并在无机碱作用下脱保护得到中间体化合物式11；作为优选，所述缩合反应选用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO等；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或丙酮等。反应温度一般在-10～110℃。...

【技术保护点】
1.乌帕替尼的合成方法，其特征在于包括如下步骤：/n(1)将化合物式6与化合物式9在合适的条件下进行缩合反应得到中间体化合物式10；/n

【技术特征摘要】
1.乌帕替尼的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物式6与化合物式9在合适的条件下进行缩合反应得到中间体化合物式10；



(2)将化合物式10在三氟醋酐和有机碱作用下成环并在无机碱作用下脱保护得到中间体化合物式11；



(3)将化合物式11在添加剂和碱作用下与三氟乙胺发生氨酯交换反应得到乌帕替尼化合物式12；





2.根据权利要求1所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的氨酯交换反应添加剂选自三氟甲磺酸酐、三氟化硼乙醚或三甲基铝；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-氯吡啶或2,6-二氯吡啶；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。


3.乌帕替尼的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物式6与化合物式9在合适的条件下进行缩合反应得到中间体化合物式10；



(2)将化合物式10在三氟醋酐和有机碱作用下成环并在无机碱作用下脱保护得到中间体化合物式11；



(3)将化合物式11在碱作用下用Boc酸酐保护得到化合物式13



(4)将化合物式13在钯碳催化作用下氢化脱Cbz保护得化合物式14；



(5)将化合物式14在羰基二咪唑反应下与三氟乙胺发生缩合反应得到化合物式15；






(6)将化合物式15在丁醇中加热脱Boc保护得乌帕替尼化合物式12；





4.根据权利要求3所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于所述步骤(5)的缩合反应碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯。


5.乌帕替尼关键中间体化合物式9的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物式7在铜催化下用氨水氨解得到中间体化合物式8；



(2)将化合物式8在碱性体系将羟基用磺酰基保护得到中间体化合物式9；



其中，R2为甲基或4-甲苯基。


6.根据权利要求5所述的乌帕替尼关键中间体化合物式9的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、溴化铜或氯化铜；不加配体或配体选自乙酰丙酮、L-脯氨酸、TMEDA或2-(甲氨基)乙醇；添加的碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环或甲苯；所述步骤(2)中的磺酰基保护反应选用甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯作为磺酰化试剂；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP或吡啶；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯。


7.乌帕替尼关键中间体化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，付晨晨，吴怡华，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33