芦卡帕尼樟脑磺酸盐的结晶、及制备三环化合物、芦卡帕尼及其樟脑磺酸盐结晶的方法技术

一种制备下式(I)的三环化合物的方法，包括：转化下式(II)化合物以形成下式(III)化合物；以及在氢化催化剂存在下，使用氢气氢化式(III)化合物以形成式(I)的三环化合物；其中，R

Crystallization of lucapani Camphor Sulfonate, preparation of tricyclic compounds, lucapani and its Camphor Sulfonate

【技术实现步骤摘要】
芦卡帕尼樟脑磺酸盐的结晶、及制备三环化合物、芦卡帕尼及其樟脑磺酸盐结晶的方法
本公开内容是关于一种制备三环化合物的方法，特别是关于一种制备可作为PARP抑制剂的三环化合物的方法。本公开内容进一步是关于一种制备芦卡帕尼的方法，以及关于芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶及其制备方法。
技术介绍
PARP(Poly(ADP-ribose)polymerase，多腺苷二磷酸核糖聚合酶)是一种参与DNA修复的酶家族。根据研究，PARP抑制剂是一类新的用于治疗各种癌症的化疗剂。而芦卡帕尼(rucaparib)是一种用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，可用于BRCA变异晚期卵巢癌。作为芦卡帕尼的合成方式，在美国专利No.6,977,298中公开了如图1的合成路径。具有式(1)结构的芦卡帕尼须由式(2)化合物经多个合成步骤及纯化步骤才能获得。具体地，式(2)化合物与甲胺进行反应，并经纯化后得到式(3)化合物。接着，使式(3)化合物与NaBH3CN還原剂反应，并加入盐酸以使反应终止，经纯化后得到式(4)化合物(即芦卡帕尼的盐酸盐形式)。最后，使式(4)化合物与氢氧化钾/甲醇溶液反应，经纯化后得到式(1)结构的芦卡帕尼。在上述传统的合成路径中，须经过多个合成步骤及纯化步骤始能得到式(1)的芦卡帕尼，因此合成步骤繁杂易使产率降低且耗费时间。再者，在传统的合成路径中，使用了NaBH3CN還原剂来還原亚胺(imine)化合物(即式(3)化合物)，因此在反应过程中产生具有毒性的HCN气体，不利于大量生产。专利
技术实现思路
本公开内容的一实施方式是提供一种下式(I)的三环化合物的制备方法，包括：转化下式(II)化合物以形成下式(III)化合物；以及在氢化催化剂存在下，使用氢气氢化式(III)化合物以形成式(I)的三环化合物；其中，R1为H或C1-3烷基；以及R2为H、卤素或C1-3烷基。在本公开内容的一实施方式中，转化式(II)化合物的步骤是使式(II)化合物与甲胺进行反应以形成式(III)化合物。在本公开内容的一实施方式中，在氢化式(III)化合物的步骤中，氢化催化剂是选自由Pd、Ni、Pt及Rh催化剂所构成的群组中的至少一种。在本公开内容的一实施方式中，在氢化式(III)化合物的步骤中，氢化催化剂是Pd/C催化剂。在本公开内容的一实施方式中，转化式(II)化合物的步骤及氢化式(III)化合物的步骤是不分离式(III)化合物而连续进行。在本公开内容的一实施方式中，式(I)的三环化合物的制备方法，在转化式(II)化合物之前，进一步包括：使下式(IV)化合物与下式(V)化合物反应以形成式(II)化合物；其中，X为卤素。在本公开内容的一实施方式中，式(I)的三环化合物的制备方法，在使式(IV)化合物与式(V)化合物反应之前，进一步包括：卤化下式(VI)化合物，以形成式(IV)化合物。在本公开内容的一实施方式中，式(I)的三环化合物的制备方法，在卤化式(VI)化合物之前，进一步包括：转化下式(VII)化合物，以形成式(VI)化合物。本公开内容的另一实施方式是提供一种下式(X)的三环化合物的制备方法，包括：使用如前述的方法制备下式(I)的三环化合物；以及使式(I)的三环化合物与医药上可接受的酸进行反应以形成式(X)的三环化合物；其中，R1为H或C1-3烷基；R2为H、卤素或C1-3烷基；以及Y为医药上可接受的酸根。在本公开内容的一实施方式中，医药上可接受的酸为樟脑磺酸，且Y为樟脑磺酸根。本公开内容的另一实施方式是提供一种下式(1)的芦卡帕尼的制备方法，包括：使下式(6)化合物与下式(IX)化合物反应以形成下式(7)化合物；转化式(7)化合物以形成下式(8)化合物；转化式(8)化合物以形成下式(9)化合物；使式(9)化合物与下式(V)化合物反应以形成下式(2)化合物；转化式(2)化合物以形成下式(3)化合物；以及在氢化催化剂存在下，使用氢气氢化式(3)化合物以形成式(1)的芦卡帕尼。本公开内容的另一实施方式是提供一种下式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶，其X-射线粉末衍射图谱具有衍射角(2θ)约为6.0±0.2、6.2±0.2、12.2±0.2及13.5±0.2的特征衍射峰。在本公开内容的一实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱还具有衍射角(2θ)约为12.0±0.2及25.7±0.2的特征衍射峰。在本公开内容的一实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱还具有衍射角(2θ)约为12.8±0.2、14.8±0.2、20.6±0.2及25.1±0.2的特征衍射峰。在本公开内容的一实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱与图3所示大致相同。在本公开内容的一实施方式中，式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶的熔点为约304±2℃。本公开内容的另一实施方式是提供一种下式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶的制备方法，包括：使式(1)的芦卡帕尼与(S)-樟脑磺酸在甲醇/水溶液中进行反应以形成式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐；以及从甲醇/水溶液中析出式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶；其中，式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶的X-射线粉末衍射图谱具有衍射角(2θ)约为6.0±0.2、6.2±0.2、12.2±0.2及13.5±0.2的特征衍射峰。附图说明图1是传统的芦卡帕尼的合成路径示意图。图2是本公开内容一实施方式的芦卡帕尼及芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的合成路径示意图。图3是本公开内容一实施方式的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射图谱。图4是本公开内容一实施方式的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的示差扫描热分析图谱。具体实施方式以下将以实施方式对上述的说明作详细的描述，并对本公开内容的技术方案提供更进一步的解释。为了使本公开内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本公开内容的实施方式与具体实施例作了说明性的描述；但这并非实施或运用本公开内容具体实施例的唯一形式。以下所公开的各实施例，在有益的情形下可相互组合或取代，也可在一实施例中附加其它的实施例，而无须进一步的记载或说明。在以下描述中，将详细叙述许多特定细节以使读者能够充分理解以下的实施例。然而，也可在无这些特定细节的情况下实践本公开内容的实施例。本公开内容的一实施方式是提供一种PARP抑制剂的制备方法。作为本公开内容的PARP抑制剂具有下式(I)结构：其中，R1为H或C1-3烷基；以及R2为H、卤素或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下式(I)的三环化合物的制备方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种下式(I)的三环化合物的制备方法，



其特征在于，包括：
转化下式(II)化合物以形成下式(III)化合物；以及



在氢化催化剂存在下，使用氢气氢化式(III)化合物以形成式(I)的三环化合物；
其中，R1为H或C1-3烷基；以及
R2为H、卤素或C1-3烷基。


2.如权利要求1所述的制备方法，其中，转化式(II)化合物的步骤是使式(II)化合物与甲胺进行反应以形成式(III)化合物。


3.如权利要求1所述的制备方法，其中，在氢化式(III)化合物的步骤中，氢化催化剂是选自由Pd、Ni、Pt及Rh催化剂所构成的群组中的至少一种。


4.如权利要求1所述的制备方法，其中，转化式(II)化合物的步骤及氢化式(III)化合物的步骤是不分离式(III)化合物而连续进行。


5.如权利要求1所述的制备方法，其中，在转化式(II)化合物之前，进一步包括：
使下式(IV)化合物与下式(V)化合物反应以形成式(II)化合物；



其中，R1为H或C1-3烷基；
R2为H、卤素或C1-3烷基；以及
X为卤素。


6.如权利要求5所述的制备方法，其中，在使式(IV)化合物与式(V)化合物反应之前，进一步包括：
卤化下式(VI)化合物，以形成式(IV)化合物；



其中，R1为H或C1-3烷基；以及
R2为H、卤素或C1-3烷基。


7.如权利要求6所述的制备方法，其中，在卤化式(VI)化合物之前，进一步包括：
转化下式(VII)化合物，以形成式(VI)化合物；



其中，R1为H或C1-3烷基；以及
R2为H、卤素或C1-3烷基。


8.一种下式(X)的三环化合物的制备方法，



其特征在于，包括：
使用如权利要求1所述的制备方法制备下式(I)的三环化合物；以及



使式(I)的三环化合物与医药上可接受的酸进行反应以形成式(X)的三环化合物；
其中，R1为H或C1-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨文杰，李玫静，李雪真，李隆翔，
申请(专利权)人：台耀化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71