一类FLT3激酶抑制剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一类FLT3激酶抑制剂及其制备和应用。具体地，本发明专利技术化合物具有式(I)所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述；本发明专利技术还公开了所述化合物的制备方法及其在抑制FLT3方面的用途。

FLT3 kinase inhibitors and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一类FLT3激酶抑制剂及其制备和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体地涉及一种具有FLT3及FLT3-ITD突变抑制活性的化合物及其制备和应用。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。FMS-like酪氨酸激酶3(FLT3)属于III型受体酪氨酸激酶家族，其蛋白结构包括5个免疫球蛋白(Ig)样结构域组成的胞外区，1个跨膜区，1个近膜(JM)区以及胞内由激酶插入区分隔而成的2个酪氨酸激酶(TK)区。通常当FLT3配体结合于FLT3时随后激活多重信号通路，包括信号转导和转录激活因子5(STAT5)，Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT途径。FLT3在造血细胞的增殖，分化和凋亡中具有十分重要的作用。在高达1/3的急性髓性白血病病例中存在激活突变。最主要的激活突变是在近膜结构域的“内部串联重复”(ITD)，从而导致持续的，非配体依赖的激酶激活。携带FLT3-ITD突变的急性髓性白血病患者在接受标准化疗时，其预后相比于野生型FLT3明显更差。另外，FLT3激酶的激活环点突变在其他组急性髓性白血病患者也有发生，从而导致体现在总体生存率上的相关不良预后。因此开发具有选择性抑制FLT3激酶和FLT3-ITD突变激酶活性的小分子抑制剂对于急性髓系白血病的治疗具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有FLT3抑制活性的式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、水合物或溶剂合物及其制备方法和用途。本专利技术的第一方面，提供了一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，n为选自0、1、2、3、4的整数；Y为C或N；Z为C或N；R1独立地选自下组：无、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、腈基、甲酰胺基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷硫基，所述取代指被一个或多个卤素取代；R2选自下组：取代或未取代的环A、-NRo-(CH2)m-NRpRq、-NRo-(CH2)m-环A、-NRpRq、-(CH2)m-环A、-O-(CH2)m-环A、-S-(CH2)m-环A、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、腈基、甲酰胺基、-(CH2)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：－C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、环A、卤素、羟基；环A为含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和杂环基；Ro、Rp和Rq分别独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；m独立地为选自0、1、2、3、4、5的整数；Rb选自下组：H、氨基、C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基；R3选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；R4选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含1-3个选自N、O或S的4-7元饱和杂环、-(CH2)m-Rb、共用一个N的三环桥环C6-C8烷基，所述取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-N(Rc)2、C1-C3烷基；或者R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成含1-3个N和0-3个选自O、S的4-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个Ra取代；Ra独立地选自下组：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、羟基、氨基、腈基、卤素；Rc独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基。在另一优选例中，取代的C1-C6烷基为卤代的C1-C6烷基。在另一优选例中，卤代的C1-C6烷基选自下组：三氟甲基、二氟甲基。在另一优选例中，取代的C1-C6烷氧基为卤代的C1-C6烷氧基。在另一优选例中，卤代的C1-C6烷氧基选自下组：三氟甲氧基、二氟甲氧基。在另一优选例中，R2选自下组：取代或未取代的环A、-NRo-(CH2)m-环A、-(CH2)m-环A、-O-(CH2)m-环A；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：－C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、环A、卤素；环A选自下组：含1个N和1个O的6元饱和杂环基、含1个O的6元饱和杂环基、含2个N的6元饱和杂环基、含1个N的5-6元饱和杂环基；m、Ro如上文所限定。在另一优选例中，Rb选自下组：H、氨基、甲氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、巯基、甲硫基、乙硫基。在另一优选例中，R3为H；R4为取代或未取代的含1-3个N的5-7元饱和杂环，所述取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-N(Rc)2；或者R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环任选被一个或多个Ra取代；Ra独立地选自下组：羟基、氨基、卤素；Rc独立地选自下组：H、C1-C6烷基。在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：式(I)化合物与选自下组的酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、草酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。本专利技术的第二方面，提供了一种本专利技术第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物的制备方法，所述方法选自如下方法：方法一：在极性非质子溶剂中，在氟化钾的作用下，化合物(II)和化合物(III)发生取代反应，制备得到式(I)化合物；方法二：在缩合剂的作用下，化合物(IV)和化合物(V)发生缩合反应，制备得到式(I)化合物；其中，以上n，Y，Z，R1，R2，R3，R4的定义本专利技术第一方面所述。本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，包含如下组分：1)治疗有效量的一种或多种本专利技术第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，/n

【技术特征摘要】
20181127 CN 20181142825521.一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，



其中，
n为选自0、1、2、3、4的整数；
Y为C或N；
Z为C或N；
R1独立地选自下组：无、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、腈基、甲酰胺基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷硫基，所述取代指被一个或多个卤素取代；
R2选自下组：取代或未取代的环A、-NRo-(CH2)m-NRpRq、-NRo-(CH2)m-环A、-NRpRq、-(CH2)m-环A、-O-(CH2)m-环A、-S-(CH2)m-环A、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、腈基、甲酰胺基、-(CH2)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：－C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、环A、卤素、羟基；
环A为含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和杂环基；
Ro、Rp和Rq分别独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
m独立地为选自0、1、2、3、4、5的整数；
Rb选自下组：H、氨基、C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基；
R3选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
R4选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含1-3个选自N、O或S的4-7元饱和杂环、-(CH2)m-Rb、共用一个N的三环桥环C6-C8烷基，所述取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-N(Rc)2、C1-C3烷基；
或者R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成含1-3个N和0-3个选自O、S的4-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个Ra取代；
Ra独立地选自下组：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、羟基、氨基、腈基、卤素；
Rc独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基。


2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，R2选自下组：取代或未取代的环A、-NRo-(CH2)m-环A、-(CH2)m-环A、-O-(CH2)m-环A；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：－C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、环A、卤素；
环A选自下组：含1个N和1个O的6元饱和杂环基、含1个O的6元饱和杂环基、含2...

【专利技术属性】
技术研发人员：段文虎，丁健，陈运，谢华，张惠斌，周金培，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31