一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其用途，属于药物化学技术领域。本发明专利技术公开了一类式(Ⅰ)所示化合物、或其立体化学异构体，或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐。本发明专利技术公开的化合物能够有效抑制组蛋白乙酰化酶p300的活性，能够有效抑制多种肿瘤细胞的增殖活性。同时，本发明专利技术化合物与CDK4/6抑制剂联用，在抑制肿瘤细胞的增殖中发挥了协同作用。因此，本发明专利技术的化合物在制备组蛋白乙酰化酶抑制剂，制备预防和/或治疗癌症、代谢类疾病、神经类疾病或炎症的药物以及联合用药物中具有非常好的应用前景。

A class of histone acetylase P300 inhibitors and their applications

【技术实现步骤摘要】
一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其用途
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其制备和应用。
技术介绍
组蛋白的翻译后修饰，如乙酰化、磷酸化、甲基化、ADP-核糖基化、泛素化等在真核生物体的生理和病理过程中起着很重要的作用。其中，组蛋白乙酰化修饰在生命科学研究领域受到越来越多的关注。组蛋白乙酰化修饰在基因转录调控、细胞分化、细胞增殖、细胞周期调控、细胞凋亡等方面具有重要的生物功能。组蛋白的乙酰化修饰，是由组蛋白乙酰化转移酶(HAT，又称组蛋白乙酰化酶)完成的。组蛋白乙酰化转移酶催化乙酰基从乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)到特异的赖氨酸epsilon-N上的转移。至今已有多个组蛋白乙酰化转移酶的结构被确定并公开。根据序列保守性与分布位置可以分为至少六个大的家族：Gcn5/PCAF家族，MYST家族，p300/CBP家族，细胞核受体辅激活因子家族，TAFII250家族和TFIIIC家族等。组蛋白特异位点的赖氨酸的乙酰化状态是由组蛋白乙酰化酶(histoneacetylase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)协调维持的。组蛋白的乙酰化状态直接调控着其与DNA之间的相互作用，从而调控着DNA复制、转录、修复和重组过程中相关酶与DNA的相互作用。如果二者的平衡被破坏，受其调控的组蛋白的乙酰化状态出现异常，会严重影响机体的生命活动，导致疾病，如恶性肿瘤，心脏病，糖尿病和神经退行性紊乱等。目前，在组蛋白乙酰化转移酶(HAT)家族中，p300成为研究的一个热点。有研究表明组蛋白乙酰化转移酶p300在肿瘤的发生中发挥着重要的作用，p300基因在一些肿瘤细胞中的表达升高，而p300基因敲除后，肿瘤细胞的增殖会受到抑制。目前，针对HDAC抑制剂的研究较多，更有抑制剂作为抗癌药物上市。但是与HDAC相比，目前对HAT的抑制剂的研究很少，尤其是具有高亲和力和高选择性的类药型抑制剂尚未报导。作为体内平衡乙酰化水平的两种功能拮抗的重要靶点之一，HAT的生物学意义及研究现状为我们研究新的癌症治疗靶点、研发新型药物提供了宝贵的契机。由于p300/CBP生物功能的特殊性，人们对HAT的研究主要集中在组蛋白乙酰化酶p300抑制剂上面。因此，研制出具有高亲和力和高选择性的组蛋白乙酰化酶p300抑制剂对治疗癌症具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其制备和应用。本专利技术提供了一种式(Ⅰ)所示化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式：其中A选自O、N、S；Ry选自无、H、烷基、取代烷基或者烯基；Rv、Rw、Rx分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、取代烷基、烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基、取代酰胺基、取代胍基、取代脲基、氨基、取代氨基、烷氧基、取代烷氧基；R1、R2、R3、R4分别独立地选自H、烷基、卤素；或者，R1、R2、R3、R4中，R1和R2连接成环、R2和R3连接成环和/或R3和R4连接成环；R5选自烷基、烷氧基、氨基、取代氨基、酰胺基、取代酰胺基、酯基、羰基、杂环基、取代杂环基。进一步地，Rv、Rw分别独立地选自氢、卤素、烷基、取代烷基；Rx选自取代酰胺基、取代胍基、取代杂环基、取代脲基、氨基；R1选自H、F、CH3；R2为H、F、CH3；或者，R1、R2均为CH2并连接成三元环；R3为H；或者，R2为CH2、R3为H并连接成三元环；R4为H；R5为杂环基、取代杂环基或其中，R6为H、烷基、取代烷基、环烷基或取代环烷基；R7为H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；或者，R6、R7连接成为杂环或取代杂环。进一步地，所述化合物的结构如式II所示：其中，Rx选自氨基、Rb选自甲基、卤代甲基、-YRa，Ra选自甲基或环丙基，Y选自NH或O；Rv、Rw分别独立地选自氢、卤素、甲基；R1选自H、F、CH3；R2为H、F、CH3；R3为H；或者，R1、R2均为CH2并连接成三元环；或者，R2为CH2、R3为H并连接成三元环；A为O或S；R6为H、烷基、取代烷基、环烷基或取代环烷基；R7为H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；R6、R7中所述取代烷基、取代环烷基、取代杂环基、取代芳基、取代芳杂环基中的取代基各自独立地选自卤素、甲基、羟基，Rh选自卤素；或者，R6、R7连接成为杂环或取代杂环。进一步地，所述R6、R7连接成为杂环或取代杂环，所述杂环、取代杂环为4～6元环。进一步地，所述R6、R7连接形成的杂环或取代杂环为取代或未取代的桥环、取代或未取代的稠环、取代或未取代的并环；其中，X为CH2、NH、O或S、SO2，m、n、s各自独立地选自1-5的整数，Rc、Rd、Re各自独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、取代烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基、桥环、稠环或并环；Rf、Rg为卤素；所述桥环、稠环或并环上的取代基各自独立地选自Boc基团、氟代C1-6烷基、取代或未取代的杂环基、烷酰基，优选为Boc基团、氟代甲基、-COCH3；所述Rc、Rd、Re上的取代基各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基。进一步地，所述R6、R7连接形成的杂环或取代杂环为其中，X为C、N、O或S、SO2；R8、R9分别独立地选自氢、烷基、取代烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基；R0为无、H或烷氧基；或者，R8、R9连接形成稠环或桥环；R10、R11、R12、R13、R14分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基；或者，R10、R11连接成环；所述R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14上的取代基各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基。进一步地，X为C或O；R8、R9分别独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基；R10、R11、R12、R13、R14分别独立地选自氢、氰基、羧基、烷基、烯基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基；或者，R10、R11均为烷基时连接成环；所述R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14上的取代基如上所述。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)所示化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式：/n

【技术特征摘要】
20181127 CN 20181142768671.一种式(Ⅰ)所示化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式：



其中A选自O、N、S；Ry选自无、H、烷基、取代烷基或者烯基；
Rv、Rw、Rx分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、取代烷基、烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基、取代酰胺基、取代胍基、取代脲基、氨基、取代氨基、烷氧基、取代烷氧基；
R1、R2、R3、R4分别独立地选自H、烷基、卤素；或者，R1、R2、R3、R4中，R1和R2连接成环、R2和R3连接成环和/或R3和R4连接成环；
R5选自烷基、烷氧基、氨基、取代氨基、酰胺基、取代酰胺基、酯基、羰基、杂环基、取代杂环基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式，其特征在于：
Rv、Rw分别独立地选自氢、卤素、烷基、取代烷基；Rx选自取代酰胺基、取代胍基、取代杂环基、取代脲基、氨基；
R1选自H、F、CH3；R2为H、F、CH3；或者，R1、R2均为CH2并连接成三元环；R3为H；或者，R2为CH2、R3为H并连接成三元环；R4为H；
R5为杂环基、取代杂环基或其中，R6为H、烷基、取代烷基、环烷基或取代环烷基；R7为H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；或者，R6、R7连接成为杂环或取代杂环。


3.根据权利要求2所述的化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：






其中，Rx选自氨基、Rb选自甲基、卤代甲基、-YRa，Ra选自甲基或环丙基，Y选自NH或O；
Rv、Rw分别独立地选自氢、卤素、甲基；
R1选自H、F、CH3；R2为H、F、CH3；R3为H；或者，R1、R2均为CH2并连接成三元环；或者，R2为CH2、R3为H并连接成三元环；
A为O或S；
R6为H、烷基、取代烷基、环烷基或取代环烷基；R7为H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；R6、R7中所述取代烷基、取代环烷基、取代杂环基、取代芳基、取代芳杂环基中的取代基各自独立地选自卤素、甲基、羟基，Rh选自卤素；或者，R6、R7连接成为杂环或取代杂环。


4.根据权利要求3所述的化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式，其特征在于：
所述R6、R7连接成为杂环或取代杂环，所述杂环、取代杂环为4～6元环。


5.根据权利要求4所述的化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式，其特征在于：所述R6、R7连接形成的杂环或取代杂环为取代或未取代的桥环、取代或未取代的稠环、取代或未取代的并环；其中，X为CH2、NH、O或S、SO2，m、n、s各自独立地选自1-5的整数，Rc、Rd、Re各自独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、取代烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基、桥环、稠环或并环；Rf、Rg为卤素；
所述桥环、稠环或并环上的取代基各自独立地选自Boc基团、氟代C1-6烷基、取代或未取代的杂环基、烷酰基，优选为Boc基团、氟代甲基、-COCH3；
所述Rc、Rd、Re上的取代基各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基。


6.根据权利要求5所述的化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式，其特征在于：
所述R6、R7连接形成的杂环或取代杂环为
其中，X为C、N、O或S、SO2；R8、R9分别独立地选自氢、烷基、取代烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基；
R0为无、H或烷氧基；或者，R8、R9连接形成稠环或桥环；R10、R11、R12、R13、R14分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基；或者，R10、R11连接成环；
所述R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14上的取代基各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基。


7.根据权利要求6所述的化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式，其特征在于：
X为C或O；R8...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊磊，王飞，吴孝全，胥珂馨，陈锞，罗童川，张少华，杜武，张承智，霍永旭，涂志林，李兴海，陈元伟，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51