依鲁司他中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及依鲁司他中间体及其制备方法。本发明专利技术提供了一系列中间体化合物，其可以用于制备依鲁司他，还提供了这些中间体的制备方法，本发明专利技术的方法通过原料和过渡金属催化剂在一定条件下进行不对称氢化反应，然后经过一系列反应，能够制备得到依鲁司他。本发明专利技术的方法反应条件相对简单可控，易于工业化生产。

Intermediate of irulinasta and its preparation

【技术实现步骤摘要】
依鲁司他中间体及其制备方法
本专利技术涉及依鲁司他中间体及其制备方法，属于药物化学领域。
技术介绍
依鲁司他(Eliglustat)，CAS号为491833-29-5，是罕见病戈谢病的治疗药物，化学结构式如下式10所示：现有技术中，制备依鲁司他的方法有多种，如专利申请WO03008399，CN104557851，CN106967042，WO2015065937等都提供了不同的工艺路线，但这些路线需要柱层析或者使用较低温度等苛刻反应条件，难以适用于工业化生产中。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，提供一种简便的适于工业化生产的制备依鲁司他的方法，专利技术人经过研究，开发了用于制备依鲁司他的新中间体和新的制备依鲁司他的方法。一方面，本专利技术提供了新化合物，其可以作为中间体，用于制备依鲁司他，其结构如下式03～式08所示：其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10(1个碳-10个碳)的烷基，如甲基，乙基，丙基，苯基，苄基，取代的苯基，取代的苄基等。在一些实施方式中，X为溴。在一些实施方式中，R1为C1-C7(1个碳-7个碳)的烷基。在一些实施方式中，R1为C1-C4(1个碳-4个碳)的烷基。在一些实施方式中，R1为乙基。在一些实施方式中，R1为苯基。在一些实施方式中，R1为苄基。在一些实施方式中，X为溴，R1为乙基。另一方面，本专利技术提供了各新中间体化合物的制备方法。一种制备化合物03的方法，包括：化合物01经过反应，制备得到化合物02，化合物02与卤化试剂在有机溶剂中经过卤化反应，制备得到化合物03，反应式如下：其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10的烷基。所述卤化试剂可为液溴，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺，二溴海因，磺酰氯，或其组合。在一些实施方式中，所述卤化试剂为二溴海因，有利于反应操作和产物的获得。在一些实施方式中，制备化合物02的方法包括：化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，然后与化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到化合物02；或者化合物01在有机溶剂中经过取代反应，然后与化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到化合物02；其中，R1为C1-C10的烷基，反应如下所示：在一些实施方式中，制备化合物02的方法包括：化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，生成化合物01A，然后与化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到化合物02，其中，R1为C1-C10的烷基；或者化合物01在有机溶剂中经过取代反应，得到化合物01B，然后与化合物01C在有机溶剂中反应，制备得到化合物02，其中，X0为氯，溴，或碘；反应式如下所示：其中，各反应中的有机溶剂可以相同，也可以不同；有机溶剂可以为二氯甲烷。在一些实施方式中，化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，生成化合物01A，然后与化合物01C，氯化镁和碱试剂在有机溶剂中反应，任选加入催化剂，制备得到化合物02。在一些实施方式中，化合物01与二氯亚砜在有机溶剂中反应，得到化合物01B，然后与化合物01C，氯化镁和碱试剂在有机溶剂中反应，制备得到化合物02。在一些实施方式中，化合物01与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，生成化合物01A，然后与麦氏酸在碱试剂的作用下反应生成01D，中间体01D再与醇R1OH反应，任选加入催化剂，制备得到化合物02；或者化合物01与二氯亚砜在有机溶剂中反应，得到化合物01B，然后与麦氏酸在碱试剂的作用下反应生成01D，中间体01D再与醇R1OH反应，制备得到化合物02其中，R1为C1-C10的烷基。上述反应中，所述碱试剂可为三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吡啶，N-甲基吗啉，或其组合等。在一些实施方式中，制备化合物02的方法包括：化合物01与N,N'-羰基二咪唑在二氯甲烷中在室温条件下反应，生成化合物01A，然后与化合物01C，氯化镁，三乙胺和4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷中在室温条件下反应，反应完毕后，反应体系用盐酸水溶液洗涤，再用碳酸氢钠水溶液洗涤，所得有机相浓缩，制备得到化合物02；含有化合物02的有机相也可以直接用于制备化合物03的反应中。在一些实施方式中，制备化合物02的方法包括：化合物01与二氯亚砜在二氯甲烷中在溶剂回流条件下反应，得到化合物01B，然后与化合物01C，氯化镁，N,N'-二异丙基乙胺在低温条件下混合，在二氯甲烷中在室温条件下反应，反应完毕后，反应体系用盐酸水溶液洗涤，再用碳酸氢钠水溶液洗涤，所得有机相浓缩，制备得到化合物02；含有化合物02的有机相也可以直接用于制备化合物03的反应中。卤代反应中，有机溶剂可为卤代烃类溶剂，如二氯甲烷等。化合物02可以经过提纯，分离后用于制备化合物03，也可以不经过分离用于下一步反应。在一些实施方式中，化合物01经过化合物02制备化合物03的过程中，不分离出化合物02。在一些实施方式中，化合物02与二溴海因在室温下反应，反应完毕后，加入饱和硫酸氢钠水溶液，分液，有机相浓缩得到化合物03，不经过纯化而直接用于制备化合物04。一种制备化合物04的方法，包括：化合物03与二苄基胺在反应溶剂中，在碱存在条件下，在一定温度进行胺取代反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物04：其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10的烷基。胺取代反应中，所述碱可以为无机碱，也可以为有机碱，如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，醋酸钾，磷酸氢二钾，磷酸氢二钠，三乙胺，吡啶，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，或其组合等。所述胺取代反应的反应溶剂可以为乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，丙酮，乙醇，或其组合等。所述胺取代反应的反应温度为40℃-120℃。在一些实施方式中，所述反应温度为溶剂的回流温度。所述胺取代反应在反应完毕后，可以进行后处理以获得化合物04，所述后处理包括：将反应体系降温至室温，加入水淬灭反应，用甲苯提取，有机层减压蒸干，残余物用醇类溶剂或醇类溶剂与水混合溶剂结晶，得到化合物04。所述醇类溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，或其组合等。在一些实施方式中，残余物用甲醇结晶，得到化合物04。一种制备化合物05的方法，包括：化合物04在加入过渡金属催化剂，氢供体试剂和有机碱的条件下进行不对称氢化反应，制备得到化合物05，其中，R1为C1-C10的烷基。所述过渡金属催化剂如式(I)所示：其中，M选自钌，铑或铱；R3为C1-C6(1个碳-6个碳)烷基，任意取代的C1-C6烷基，苯基，任意取代的苯基；R4，R5分别为苯基或取代苯基，或R4，R5一起为亚丁基；Ar选自苯，任意取代的苯，环戊二烯，任意取代的环戊二烯。一些实施例中，R3为甲基，对甲基苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物07的方法，包括：化合物06和吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到化合物07，/n

【技术特征摘要】
20181127 CN 20181142655421.一种制备化合物07的方法，包括：化合物06和吡咯烷在有机溶剂中，在加入缩合助剂条件下，进行缩合反应，制备得到化合物07，





2.权利要求1所述的方法，还包括以下反应中的至少之一：
化合物05在碱存在条件下，在溶剂中进行水解反应，反应完毕后，进行后处理，制备得到化合物06，



其中，R1为C1-C10的烷基；
化合物04在加入过渡金属催化剂，氢供体试剂和有机碱的条件下进行不对称氢化反应，制备得到化合物05，



其中，R1为C1-C10的烷基；
化合物03与二苄基胺在反应溶剂中，在碱存在条件下，在一定温度进行胺取代反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物04，



其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10的烷基；
化合物02与卤化试剂在有机溶剂中经过卤化反应，制备得到化合物03，



其中，X为卤素，选自氟，氯，溴，碘；R1为C1-C10的烷基；和
化合物01经过反应，制备得到化合物02，



其中，R1为C1-C10的烷基。


3.一种制备化合物09的方法，包括：化合物07在氢化试剂作用下，在反应溶剂中进行氢化反应，经过后处理，制备得到化合物08；化合物08在反应溶剂中，在加入盐酸水溶液和催化剂条件下，与还原剂经过还原反应，制备得到化合物09，





4.一种制备化合物10的方法，包括：根据权利要求3所述的方法制备得到的化合物09与琥珀酰亚胺辛酸酯反应而制备得到化合物10，





5.权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮，甲基叔丁基醚，或其组合。


6.权利要求1所述的方法，其中，所述缩合助剂为2-肟氰基乙酸乙酯，N,N-二异丙基碳二亚胺，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，N,N-羰基二咪唑，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，或其组合。


7.权利要求1所述的方法，其中，缩合助剂含有酸的加成盐时，加入碱，所述碱为三乙胺，二乙胺，N-甲基咪唑，N,N'-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，或其组合。


8.权利要求1所述的方法，其中，化合物06与吡咯烷的投料摩尔比为1:1.5-1:3。


9.权利要求1所述的方法，其中，所述缩合助剂含有2-肟氰基乙酸乙酯，化合物06与2-肟氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1:0.8-1:1.5；或者所述缩合助剂含有N,N-二异丙基碳二亚胺，化合物06与N,N-二异丙基碳二亚胺的投料摩尔比为1:1.5-1:2.5。


10.权利要求1所述的方法，其中，吡咯烷在低温条件下与其它物料混合，然后在室温与化合物06进行缩合反应至反应完全，所述低温为-10℃-10℃。


11.权利要求1所述的方法，缩合反应反应完毕后，除去不溶物，滤饼任选用酯类溶剂洗涤，滤液用酸洗涤，所得有机相蒸干，所得物用乙酸乙酯和正己烷结晶，得到化合物07。


12.权利要求2所述的方法，其中，水解反应中，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡和氢氧化锂中的至少之一；或者水解反应中，所述溶剂为四氢呋喃，或者四氢呋喃和水的混合溶液，或者四氢呋喃，乙醇和水的混合溶液；或者水解反应中，任选加入相转移催化剂，相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，链状聚乙二醇和18冠6。...

【专利技术属性】
技术研发人员：简卫林，孙国栋，王仲清，孙腾飞，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44