本发明专利技术为一种钯催化的间位芳基化反应及其在维罗非尼类似物合成中的应用，其克服了现有技术中反应中会引入副产物，无法直接合成，生产成本较高的问题，实现过渡金属催化的直接C‑H活化转化，可控、精准、高效，合成过程无需惰性气体保护，操作简单，生产成本低，环境污染小。本发明专利技术采用的技术方案为：以芳环类化合物0.25mmol作为底物，以浓度为10mol％的醋酸钯为催化剂，降冰片烯类1～1.5当量作为媒介，加入添加剂3equiv，并加入浓度为5mol％～10mol％的配体和1mL三氟甲苯以及二氯乙烷的溶剂，通过与芳基卤代物0.38mmol偶联，在80～120℃下反应12～24h，得到7‑氮杂吲哚5位芳基化产物5‑碘‑7‑氮杂吲哚。
Palladium catalyzed m-arylation and its application in the synthesis of verofinil analogues
【技术实现步骤摘要】
钯催化的间位芳基化反应及其在维罗非尼类似物合成中的应用
：本专利技术涉及一种间位C-H活化转化的方法，尤其是涉及一种钯催化的间位芳基化反应及其在维罗非尼类似物合成中的应用。
技术介绍
：区域选择性的控制是过渡金属催化的C-H官能化的关键问题。当底物分子中含有多个C-H时，控制反应的位点显得尤为重要。在过渡金属Pd(II)，Rh(III)，Ru(II)，Ir(III)等催化下已有很多成功邻位导向的C-H官能化的实例[T.W.Lyons,et.al.Chem.Rev.2010,110,1147]，而过渡金属催化的间位C-H官能化报道相对较少。究其机理，大致可以分为三种类型：底物控制、催化剂控制以及其它因素控制。(1)底物控制包括利用底物的位阻、电子效应[C.Cheng,et.al.Science2014,343,853]或者是导向基团(DirectingGroup:DG)控制反应在间位发生。这一策略的典型代表是余金权和Maiti设计的U型模板导向基团开创性地实现了芳烃的间位和对位的C-H活化[D.Leow,et.al.Nature,2012,486,518]，其它导向基策略包括羧酸作为无痕导向基团[M.Font,et.al.Chem.Commun.2017,53,5584]和降冰片烯(norbornene:NBE)作为瞬时导向基团的间位C-H活化[X.-C.Wang,et.al.Nature2015,519,334]。(2)催化剂控制包括Cu[R.J.Phipps,et.al.Science2009,323,1593]和Ru[O.Saidi,et.al.J.Am.Chem.Soc.2011,133,19298]过渡金属催化剂以及大位阻配体控制的间位C-H官能化。(3)其它因素包括如底物和催化剂之间的氢键作用促进的Ir催化的间位硼化反应。受Catellani等人报道的Pd和降冰片烯协同催化的芳基碘代物的原本位和邻位的串联偶联反应启发[M.Catellani,et.al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997,36,119.]，最近，导向基团促进的C—H键活化和Catellani反应相结合,成功实现了芳烃间位C-H的官能化反应。董广彬课题组报道了以三级胺为导向基团，以降冰片烯为媒介的芳烃间位芳基化反应[Z.Dong,et.al.J.Am.Chem.Soc.2015,137,5887.]。作者发现“醋酸鸡尾酒”可以明显提高反应速率，醋酸可以通过质子化作用解离导向基团和Pd的配位，而醋酸根离子有助于脱质子金属化过程，两者的加入都有利于烯烃的插入，以良好的收率得到了吡啶3位芳基化产物；由于配体能和许多导向基协同作用促进C-H活化，还能避免一些潜在的副反应，因此在该方法中起着关键的作用。余金权课题组通过对多功能配体3-乙酰胺基-2-羟基吡啶的优化，利用降冰片烯作为瞬态介质使这一策略在吲哚、吡啶间位芳基化中也得到了很好的应用[P.Wang,et.al.J.Am.Chem.Soc.2016,138,9269.]7-氮杂吲哚作为氮杂吲哚家族中的关键一员，其骨架广泛存在于活性天然产物及药物分子的核心结构单元中，研究表明该类化合物具有抗癌、抗菌、抗糖尿病等重要的生物活性，因此药物化学家常以含7-氮杂吲哚骨架的化合物为先导化合物对其进行结构改造与修饰，通过分析与靶点的构效关系来寻找疗效更加理想的药物。本专利技术对余报道的间位芳基化反应[P.Wang,et.al.J.Am.Chem.Soc.2016,138,9269.]进一步改进优化，采用新的配体和溶剂实现间位芳基化反应，并将此方法应用在7-氮杂吲哚上，以一种全新的方法实现了维罗非尼类似物的合成。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种钯催化的间位芳基化反应及其在维罗非尼类似物合成中的应用，其克服了现有技术中反应中会引入副产物，无法直接合成，生产成本较高的问题，实现过渡金属催化的直接C-H活化转化，可控、精准、高效，合成过程无需惰性气体保护，操作简单，生产成本低，环境污染小。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种钯催化的间位芳基化反应及在维罗非尼类似物合成中的应用，其特征在于：以芳环类化合物0.25mmol作为底物，以浓度为10mol％的醋酸钯为催化剂，降冰片烯类1～1.5当量作为媒介，加入添加剂3equiv，并加入浓度为5mol％～10mol％的配体和1mL三氟甲苯以及二氯乙烷的溶剂，通过与芳基卤代物0.38mmol偶联，在80～120℃下反应12～24h，得到7-氮杂吲哚5位芳基化产物5-碘-7-氮杂吲哚。芳环类化合物包括乙酰胺基取代的芳烃。芳基卤化物包括碘代苯、4-甲基碘代苯、4-三氟甲基碘代苯、4-甲氧基-碘代苯、N-对甲基苯磺酰基5-碘代吲哚、5-碘代-7氮杂吲哚或3-酰基-5-碘7-氮杂吲哚。降冰片烯类包括降冰片烯或2-氧羰基降冰片烯。配体为吡喃并喹啉、吡啶，吡啶酮或喹啉。溶剂为氯苯、二氯乙烷、甲苯、DMSO、乙腈或DCE。加剂为三氟甲磺酸银、醋酸银或碳酸银。7-氮杂吲哚5位芳基化产物5-碘-7-氮杂吲哚制备基于芳环的串联C-H活化合成维罗非尼类似物的方法，其特征在于：后续处理过程为：在室温条件下，依次准确称量上述制备5-碘-7-氮杂吲哚0.25mmol、N-(3-5-二氟-4-甲酰苯基)丙基-1-磺酰胺0.38mmol、碳酸钾3equiv和甲醇；将测量好的反应物依次加入装有磁子的25mL耐压管中，封闭耐压管，室温条件下在磁力搅拌器上搅拌，然后缓慢加热至108℃，用薄层色谱监测反应进程。在0.1MPa下，12h后停止反应，冷却至室温，利用旋转蒸发仪将多余的溶剂除去，残留物用柱层析色谱分离，以300～400目的硅胶作为固定相，以不同比例的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂对产品进行纯化分离。与现有技术相比，本专利技术具有的优点和效果如下：1、专利技术通过在底物中引入导向基团(乙酰基和胺基)，在降冰片烯的瞬时媒介作用下，通过Pd催化的串联C-H键活化实现与7-氮杂吲哚的芳基化反应，构建药物分子的核心骨架。2、同时本专利技术在制备出的核心骨架的前提下，首次通过串联C-H活化合成Vemurafenib类似物；反应过程在空气氛围内即可进行，无需惰性气体保护，合成过程操作简单；缩短反应步骤，具有很大的潜在应用前景。3、反应后中间体进一步结构修饰，实现药物及类药分子的高效合成，以期筛选出更高多潜在的抗肿瘤药物。为药物设计与实施提供多样化和巨大的成本优势，丰富了药物化合物库。具体实施方式：为了加深对本专利技术的理解，下面将结合实例对本专利技术做进一步的说明，该实例仅用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的保护范围的限定。本专利技术中以芳烃类作为底物，以醋酸钯为催化剂，降冰片烯作为媒介，吡啶酮为配体(5mol％-20mol％)降冰片烯(1equiv-1.5equiv)作为媒介，醋酸银为添加剂，通过与芳基卤代物偶联，在80～120℃下反应12～24h，经过后续处本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种钯催化的间位芳基化反应及在维罗非尼类似物合成中的应用，其特征在于：以芳环类化合物0.25mmol作为底物，以浓度为10mol％的醋酸钯为催化剂，降冰片烯类1～1.5当量作为媒介，加入添加剂3equiv，并加入浓度为5mol％～10mol％的配体和1mL三氟甲苯以及二氯乙烷的溶剂，通过与芳基卤代物0.38mmol偶联，在80～120℃下反应12～24h，得到7-氮杂吲哚5位芳基化产物5-碘-7-氮杂吲哚。/n
【技术特征摘要】
1.一种钯催化的间位芳基化反应及在维罗非尼类似物合成中的应用，其特征在于：以芳环类化合物0.25mmol作为底物，以浓度为10mol％的醋酸钯为催化剂，降冰片烯类1～1.5当量作为媒介，加入添加剂3equiv，并加入浓度为5mol％～10mol％的配体和1mL三氟甲苯以及二氯乙烷的溶剂，通过与芳基卤代物0.38mmol偶联，在80～120℃下反应12～24h，得到7-氮杂吲哚5位芳基化产物5-碘-7-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述的钯催化的间位芳基化反应及在维罗非尼类似物合成中的应用，其特征在于：芳环类化合物包括乙酰胺基取代的芳烃。
3.根据权利要求1或2所述的钯催化的间位芳基化反应及在维罗非尼类似物合成中的应用，其特征在于：芳基卤化物包括碘代苯、4-甲基碘代苯、4-三氟甲基碘代苯、4-甲氧基-碘代苯、N-对甲基苯磺酰基5-碘代吲哚、5-碘代-7氮杂吲哚或3-酰基-5-碘7-氮杂吲哚。
4.根据权利要求3所述的钯催化的间位芳基化反应及在维罗非尼类似物合成中的应用，其特征在于：降冰片烯类包括降冰片烯或2-氧羰基降冰片烯。
5.根据权利要求4所述的钯催化的间位芳基化反应及在维罗非...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘珊珊，张燕，周鲜颖，陈静，汪沛洁，张南，李佳俊，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。