酮的定向β-C(sp制造技术

本发明专利技术公开了通过使用可商购获得的氨基氧乙酸助剂，钯(II)催化的广泛的酮的β‑C(sp

Directional \u03b2 - C (SP) of ketones

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酮的定向β-C(sp3)-H碘化和芳基化相关申请的交叉引用本申请要求2017年8月16日提交的美国临时申请序列号62/546,166的优先权，其公开内容通过引用全部并入本文。政府支持声明本专利技术是利用在国立普通医学科学院(theNationalInstitutesofGeneralMedicalSciences)授予的授权号GM084019下的政府支持完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
酮在有机化学中无处不在，其可用作宝贵的散装化学品、合成组成部分和天然产物。尽管已经在不对称烯醇化学中广泛研究了α-酸性C-H键的反应性，1但惰性β-C(sp3)-H键的直接官能化可通过提供新的合成断开基团进一步扩展酮的合成效用。尽管自从Shaw、Sutherland、Baldwin等人的开创性工作以来，已经报道了化学计量的肟定向的β-C(sp3)-H钯化反应(palladation)以及随后的乙酰氧基化和碘化反应，2但是相应的催化反应的发展在范围和效率方面仍然受到限制，尽管最近有了进展。3-5最近，使用催化瞬态氨基酸导向基团还实现了酮的β-C(sp3)-H芳基化反应。6然而，由于自由瞬态导向基团经常干扰偶联剂和催化剂，因此该策略与许多合成上理想的转化方法不兼容。与羧酸和胺的β-C(sp3)-H官能化相比，使用共价或瞬态导向基团进行的酮的β-C(sp3)-H官能化在底物范围和转化方面都受到很大限制。7
技术实现思路
在多种实施方案中，本专利技术涉及经由Pd(II)催化的反应的具有β-氢取代基的酮的β-取代方法，例如β-碘化和β-芳基化。该方法采用由氨基氧乙酸形成的酮的肟作为导向基团，然后分别与碘或与芳基碘化物接触。然后例如在酸性条件下，通过裂解辅助肟基团将所得到的β-取代的肟转化为β-取代的酮。更具体地说，本专利技术可以提供一种具有β-氢取代基的酮的β-C(sp3)-H碘化的方法，其包括：使所述酮和氨基氧乙酸在吡啶溶剂中接触以提供相应的肟；然后，在非质子溶剂中，在钯(II)盐和乙酸苯碘铵的存在下使所述肟与碘接触；然后，在酸性条件下水解所述肟基团，以提供所述产物β-C(sp3)-碘酮。例如，所述氨基氧乙酸可以是氨基氧乙酸或2,2-二甲基氨基氧乙酸。例如，所述钯(II)盐可以是乙酸钯(II)或三氟乙酸钯(II)。例如，所述非质子溶剂可以是二噁烷或1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇。例如，所述肟基团可以在浓盐酸的二噁烷溶液中水解。此外，本专利技术可以提供一种具有β-氢取代基的酮的β-C(sp3)-H芳基化方法，其包括：使所述酮和氨基氧乙酸在吡啶溶剂中接触以提供所述相应的肟；然后，在非质子溶剂中在钯(II)盐存在下使所述肟与芳基碘化物和三氟乙酸银接触；然后，在酸性条件下水解所述肟基团，以提供所述产物β-C(sp3)-芳基酮。例如，所述氨基氧乙酸可以是氨基氧乙酸或2,2-二甲基氨基氧乙酸。例如，所述钯(II)盐可以是乙酸钯(II)或三氟乙酸钯(II)。例如，所述非质子溶剂可以是二噁烷或1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇。例如，所述肟基团在浓盐酸的二噁烷溶液中水解。尽管已经对本专利技术进行了足够详细的描述和例示，以使本领域技术人员能够制造和使用本专利技术，但是在不脱离权利要求的精神和范围的情况下，各种替代方案、修改方案和改进方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的。具体实施方式在此，我们报告了一种实际的导向基团，该基团使得能够进行酮的β-碘化和β-芳基化。在我们先前的瞬态导向基团中建立的亚氨基羧酸螯合与肟键的稳定性相结合成功克服了先前导向基团的局限性，推测产生了高活性的Pd前体。因此，本文报道的底物范围比以前报道的酮的C(sp3)-H官能化要宽得多。从逐步经济的角度来看，将氨基酸瞬态导向基团用于酮的β-C(sp3)-H官能化具有吸引力。然而，所使用的游离氨基酸通常与多种氧化剂或偶联剂不相容，从而阻止了多种转化的发展。由于已显示双齿亚氨基-羧基螯合可有效指导C(sp3)-H活化，6我们建议用更稳定的肟8基序取代亚胺以使键不可逆(方案1)。方案1.基于氨基酸的瞬时和共价导向基团瞬态DG：限于芳基化共价DG：具有优越的范围的新的转化重要的是，如方案2所示，L,X型(即中性、阴离子)导向基团比L,L(即中性、中性)对应基团具有根本优势。使用L,L型导向基团，C-H键必须置换乙酸根，以形成热力学不利的阳离子Pd(II)物质，以便实现CH插入。(方案2，方程2)。此外，与其他高度稳定的双齿配合物相比，羧酸的弱配位性质也有利于C-H插入中间体的反应性。方案2.有功效的导向基团的合理设计为了测试该设计原理，我们出于两个理由选择β-C(sp3)-H碘化作为模型反应：首先，酮的C(sp3)-H碘化除了由Sutherland在1984年报道的肟的化学计量的碘加成反应的单个示例外，仍然是一个未解决的问题。2b其次，β-碘酮是极为通用的合成子，然而，β-碘酮的合成是众所周知的挑战，特别是对于空间受阻的α-季酮。9因此，模型底物1a-1可在温和的条件下通过松果油酮与可商购获得的氨基氧乙酸之间的缩合反应以高收率轻松制得，无需色谱法。在我们先前对羧酸底物的噁唑啉和酸性酰胺定向的β-C(sp3)-H碘化的研究的指导下，5,10我们发现用1当量(equiv)的I2、PhI(OAc)2和10mol％Pd(OAc)2的1,4-二噁烷溶液以70％的收率得到所需的碘化产物。使用其他溶剂会明显降低收率。用Pd(TFA)2代替Pd(OAc)2可使收率提高至88％(表1)。表1.C(sp3)-H碘化的导向基团评估a,b,ca条件：底物(0.1mmol，1.0当量)、Pd(TFA)2(10mol％)、I2(1.0当量)、PhI(OAc)2(1.0当量)、1,4-二噁烷(1.25mL)，40℃，在空气中，20小时。Ar1＝4-CF3(C6F4)，Ar1＝3,5-CH3(C6H3)。b使用CH2Br2作为内标，通过1HNMR分析粗产物确定收率。c括号中的数字表示单：双(mono：di)或单：双：三(mono：di：tri)的比例(如果适用)。dPd(TFA)2(5mol％)。重要的是，将催化剂负载量降低至5mol％不会导致收率的显著降低。观察到的高反应性促使我们研究导向基团的配位方式以及结构对反应性的影响。带有甲基酯的相应的L,L型导向基团(DG2)产生低收率，这证实了L,X型辅助剂的优越性(方案2，方程1-2)。加强二齿的配位作用(由于Thorp-Ingold效应)导致二碘化和三碘化产物(2a-3)急剧增加，这很可能是由于与Pd的解离缓慢所致。考虑到酸性酰胺导向基团的公认效率，11我们还将羧酸转化为酰胺(DG4和DG5)。尽管DG4具有可比的反应性，但较强的结合亲和力导致主要形成三碘化产物。如所预期的那样，酸性较低的酰胺DG5的反应性不强，大概是由于其无法采用L,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有β-氢取代基的酮的β-C(sp

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170816 US 62/546,1661.一种具有β-氢取代基的酮的β-C(sp3)-H碘化的方法，其包括：
使所述酮和氨基氧乙酸在吡啶溶剂中接触以提供相应的肟；
然后，
在非质子溶剂中，在钯(II)盐和乙酸苯碘铵的存在下使所述肟与碘接触；
然后，
在酸性条件下水解所述肟基团，以提供所述产物β-C(sp3)-碘酮。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基氧乙酸是氨基氧乙酸或2,2-二甲基氨基氧乙酸。


3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述钯(II)盐是乙酸钯(II)或三氟乙酸钯(II)。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述非质子溶剂是二噁烷或1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述肟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：余金权，朱如意，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US