抗催乳素受体抗体制剂制造技术

提供了一种宽浓度范围(特别是高浓度)、基本上不含盐的抗催乳素受体抗体制剂，所述制剂基本上是等渗的并具有低粘度。

Anti prolactin receptor antibody preparation

【技术实现步骤摘要】
抗催乳素受体抗体制剂本申请是申请日为2013年8月28日、专利技术名称为“抗催乳素受体抗体制剂”的申请号为201380053890.6的中国专利技术专利申请的分案申请。本申请在2013年8月28日作为PCT国际专利申请提交，并要求在2012年8月31日提交的第61/695949号美国临时专利申请和在2013年3月15日提交的第13/842906号美国专利申请的优先权，其全部公开内容在此通过引证的方式纳入本说明书。背景本公开总体上涉及宽浓度范围的抗催乳素受体抗体制剂，所述制剂基本上为等渗的并具有低粘度，包括用于皮下注射给药和常规注射给药的制剂。催乳素(PRL)是由199个氨基酸组成的多肽激素。PRL属于生长激素(GH)、多肽激素的胎盘催乳素(PL)家族并在垂体的催乳素细胞和几种垂体外组织例如淋巴细胞、乳腺上皮细胞、子宫肌层和前列腺中合成。两种不同的启动子调控垂体和垂体外PRL合成(BioEssays28：1051-1055(2006))。PRL结合至PRL受体(PRLR)，所述PRL受体为属于1类细胞因子受体超家族的单次跨膜受体(EndocrineReviews19：225-268(1998))。PRLR存在三种不同的同种型，即可以通过其胞质尾区的长度区分的短、长和中间形式。在配体结合时，一种有序的过程导致PRLR活化。PRL通过其结合位点1与一个PRLR分子相互作用，然后通过其结合位点2吸引第二个受体分子，得到PRLR的活性二聚体。PRLR二聚化导致JAK/STAT(Janus激酶/信号转导子和转录激活子)途径的显著激活。在受体二聚化时，与受体关联的JAK(主要是JAK2)转磷酸化并相互激活。此外，PRLR还被磷酸化并可结合至包含SH2-结构域的蛋白质(例如STAT)。受体结合的STAT随后被磷酸化、与该受体解离并易位到细胞核，在那里它们刺激靶基因的转录。此外，已描述通过PRLR激活Ras-Raf-MAPK途径并激活胞质src激酶(参见EndocrineReviews19：225-268(1998))。已在良性疾病子宫内膜异位症中研究PRLR介导的信号传导的作用。在一项研究中，在月经周期的中后期增生期中分析PRLR在子宫内膜异位症患者的子宫内膜异位样品和在位子宫内膜中的表达模式(ActaObstetGynecolScand81：5-10，2002)。结果表明，在79％的所分析的子宫内膜异位症患者中，PRLRmRNA存在于在位子宫内膜中，而在86％的子宫内膜异位症患者中，PRLRmRNA不存在于子宫内膜异位病灶中。这些数据表明，在正常组织和子宫内膜异位组织之间可能存在PRLR表达的差别调控。然而，从这些表达数据中无法得出以下结论，即PRLR的抑制可代表合适的子宫内膜异位症疗法--特别是因为并未发现PRLR在子宫内膜异位病灶中表达(ActaObstetGynecolScand81：5-10(2002))。正致力于研发针对催乳素受体(PRLR)的抗体(包括抗PRLR单克隆抗体(aPRLRmAb))以阻断PRLR作用。一种所述aPRLRmAb是正研发的用于子宫内膜异位症患者的非激素治疗的IgG2抗PRLRmAb。可将抗体通过静脉内、肌肉内和/或皮下注射给予患者。为了确保患者的顺应性，期望肌肉内和皮下注射剂型是等渗的并包括小注射量(每个注射部位＜2ml)。为了减少注射量并提供有效剂量，抗体通常在宽浓度范围下给予，所述宽浓度范围为1mg/ml至150mg/ml，包括在20mg/ml至150mg/ml范围内的高浓度。虽然液体和冻干剂型都用于目前市售的抗体药物产品，但冻干剂型更常用于具有高蛋白质浓度的抗体药物产品。高浓度抗体制剂在制剂、特别是液体制剂的研发中可能存在许多挑战。对于其中抗体浓度接近表观溶解极限的制剂而言，可通过沉淀、凝胶化和/或结晶发生相分离。在高蛋白质浓度下，抗体的稳定性会出现问题，这是由于形成可溶性和不溶性蛋白质-蛋白质聚集体。高度浓缩的抗体制剂通常是高粘度的，这为加工(例如，超滤和无菌过滤)和剂量溶液的注射带来困难。且在高抗体浓度下——其对意欲肌肉内或皮下给药的制剂而言是可取的——需要相应的高浓度稳定剂(例如，蔗糖和氯化钠)以实现长期蛋白质稳定性。所得的高渗溶液经常由于组织损伤而引起注射疼痛。因此，通常期望在用于稳定的稳定剂的量和高蛋白质浓度的制剂的渗透压之间取得平衡。
技术实现思路
本公开提供了具有宽的抗PRLR抗体浓度范围的液体抗PRLR抗体制剂和冻干的抗PRLR抗体制剂，所述制剂基本上是等渗的且粘度低，并且除了用于缓冲所述制剂的有机盐或无机盐以外基本上不包含盐。本文中的抗PRLR抗体制剂在约pH5.0至约pH6.5的pH下包含约0mM至约70mM组氨酸；约50ppm至约300ppm非离子型表面活性剂，例如聚山梨醇酯80和/或聚山梨醇酯20；约34mM至约292mM糖或糖醇，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖和/或蔗糖；约0mM至约50mM精氨酸；约0mM至约50mM赖氨酸；约0mM至约270mM甘氨酸或丙氨酸；约0mM至约10mM甲硫氨酸；约1mg/ml至约150mg/ml抗PRLR抗体，其包括aPRLR特异性的IgG2单克隆抗体(mAb)。每种本公开的抗体制剂除了用于缓冲所述制剂的有机盐或无机盐以外基本上不包含盐。这允许添加其他稳定剂以维持所述制剂的等渗性(即，重量摩尔渗透压浓度范围为约240mmol/kg至约380mmol/kg)，从而促进更高度的患者顺应性。每种本公开的抗体制剂在22℃至23℃下具有范围为约1至约8mpa·S的低粘度，其促进加工的容易程度，例如改善超滤和无菌过滤，以及促进给药过程中通过注射器针头的抗体制剂的注射。本文公开的制剂在高蛋白质浓度下以液体形式或冻干形式使抗体稳定，特别是使包括抗PRLRIgG2抗体的抗PRLR抗体稳定。具体实施方式如上所述，本公开提供了抗PRLR抗体制剂，所述制剂在预期的贮存条件下以液体形式或冻干形式使宽浓度范围内的抗PRLR抗体稳定。本文所述的制剂包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或稳定剂，并包含于合适的pH下的缓冲介质中，且在生理液体下基本上是等渗的。对于全身给药而言，注射是一种可能的给药途径，所述注射包括肌肉内、静脉内、腹膜内和皮下注射。因为其低粘度，本公开的抗PRLR抗体制剂可方便地通过例如超滤和无菌过滤进行加工，并且可通过注射(包括静脉内和皮下注射)给予患者。此外，因为其基本上是等渗的，本公开的抗PRLR抗体制剂减少了组织损伤或其他生理副作用，因此实现良好的患者耐受性和提高的患者的顺应性。本文所述制剂的特征是，除了用于缓冲所述制剂的有机盐或无机盐以外基本上不添加盐，这为提高其他稳定剂(例如蔗糖)的浓度带来了灵活性，同时保持所述制剂的重量摩尔渗透压浓度以提高体内耐受性，从而提高患者的顺应性。此外，本文所述制剂的低粘度使得加工方便，包括超滤和无菌过滤，以及通过针头注射药物产品溶液。为了阐述本说明书，将使用以下定义。当下文所述的任何定义与其他任何文献(包括通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗PRLR抗体制剂，其包含：/na.0mM至10mM组氨酸；/nb.50ppm至80ppm聚山梨醇酯80；/nc.205mM至292mM的蔗糖；/nd.0mM至30mM精氨酸；/ne.0mM至10mM甲硫氨酸；以及/nf.1mg/ml至60mg/ml的抗PRLR抗体；/n其中所述抗PRLR抗体制剂的pH范围为pH 5.0至pH 6.5。/n

【技术特征摘要】
20120831 US 61/695,949;20130315 US 13/842,9061.一种抗PRLR抗体制剂，其包含：
a.0mM至10mM组氨酸；
b.50ppm至80ppm聚山梨醇酯80；
c.205mM至292mM的蔗糖；
d.0mM至30mM精氨酸；
e.0mM至10mM甲硫氨酸；以及
f.1mg/ml至60mg/ml的抗PRLR抗体；
其中所述抗PRLR抗体制剂的pH范围为pH5.0至pH6.5。


2.一种抗PRLR抗体制剂，其包含：
a.0mM至10mM组氨酸；
b.50ppm至80ppm聚山梨醇酯80；
c.205mM至292mM的蔗糖；
d.20mM至30mM精氨酸；
e.5mM至10mM甲硫氨酸；以及
f.1mg/ml至60mg/ml的抗PRLR抗体；
其中所述抗PRLR抗体制剂的pH范围为pH5.0至pH6.5。


3.权利要求1或2的抗PRLR抗体制剂，其中所述抗PRLR制剂除了缓冲所述制剂的有机盐或无机盐以外基本上不包含无机盐。


4.权利要求1或2的抗PRLR抗体制剂，其中所述抗PRLR制剂基本上不包含选自氯化钠(NaCl)、硫酸钠(Na2SO4)、硫氰酸钠(NaSCN)、氯化镁(MgCl)、硫酸镁(MgSO4)、硫氰酸铵(NH4SCN)、硫酸铵((NH4)2SO4)、氯化铵(NH4Cl)、氯化钙(CaCl2)、硫酸钙(CaSO4)和氯化锌(ZnCl2)的无机盐。


5.权利要求1或2的抗PRLR抗体制剂，其中所述制剂在22至23℃下的粘度范围为1至8mPa·S。


6.权利要求1或2的抗PRLR抗体制剂，其中所述制剂的重量摩尔渗透压浓度范围为240至380mmol/kg。


7.权利要求1的抗PRLR抗体制剂，其包含：
a.10mM组氨酸，
b.80ppm聚山梨醇酯80，
c.234mM蔗糖，
d.60mg/ml抗PRLR抗体；
其中所述抗PRLR抗体制剂的pH范围为pH5.0至pH6.0。


8.权利要求1的抗PRLR抗体制剂，其包含：
a.10mM组氨酸，
b.75ppm聚山梨醇酯80，
c.234mM蔗糖，以及
d.60mg/ml抗PRLR抗体；
其中所述抗PRLR抗体制剂的pH范围为pH5.0至pH6.5。


9.权利要求1或2的抗PRLR抗体制剂，其包含：
a.10mM组氨酸，
b.75ppm聚山梨醇酯80，
c.292mM蔗糖，
d.10mM精氨酸，以及
e.60mg/ml抗PRLR抗体；
其中所述抗PRLR抗体制剂的pH范围为pH5.0至pH6.5。


10.权利要求1或2的抗PRLR抗体制剂，其包含：
a.10mM组氨酸，
b.75ppm聚山梨醇酯80，
c.234mM蔗糖，
d.30mM精氨酸，和
e.10mM甲硫氨酸，以及
f.60mg/ml抗PRLR抗体；
其中所述抗PRLR抗体制剂的pH范围为pH5.0至pH6.5。


11.权利要求1或2的抗PRLR抗体制剂，其包含：
a.10mM组氨酸，
b.75ppm聚山梨醇酯80，
c.234mM蔗糖，
d.30mM精氨酸，和
e.10mM甲硫氨酸，以及
f.2mg/ml抗PRLR抗体；
其中所述抗PRLR抗体制剂的pH范围为pH5.0至pH6.5。


12.权利要求1或2的抗PRLR抗体制剂，其包含：
a.10mM组氨酸，
b.75ppm聚山梨醇酯80，
c.205mM蔗糖，
d.20mM精氨酸，
e.10mM甲硫氨酸，以及
f.1mg/ml抗PRLR抗体；
其中所述抗PRLR抗体制剂的pH范围为pH5.0至pH6.5。


13.权利要求1或2的抗PRLR抗体制剂，其包含：
a.10mM组氨酸，
b....

【专利技术属性】
技术研发人员：X·马，J·项，J·牛，
申请(专利权)人：拜尔健康护理有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US