本发明专利技术首次公开K‑41B、K‑41A具有抗HIV‑1活性。发明专利技术人采用三种病毒感染细胞系统验证其抗HIV活性，结果表明：在TZM‑b1细胞、MT2细胞和人外周血单个核细胞(PBMCs)中，K‑41B、K‑41A均表现出较好的抗HIV活性，对HIV‑1的复制具有一定的抑制作用。进一步研究显示，K‑41B和K‑41A对HIV‑1逆转录酶和整合酶有一定的抑制作用，可能是抗HIV‑1的双靶点抑制剂。因此，聚醚类抗生素K‑41B、K‑41A可用于治疗或预防艾滋病毒，成为具有潜力的抗HIV药物。综上，本发明专利技术充分利用了南海海洋活性物的丰富资源，为今后深入研究其药用价值和临床意义提供了更为有力的理论基础，可应用于的进一步开发应用。
【技术实现步骤摘要】
聚醚类抗生素K-41B、K-41A在制备治疗或预防艾滋病毒药物中的应用
本专利技术属于艾滋病治疗
，尤其涉及聚醚类抗生素K-41B、K-41A在制备治疗或预防艾滋病毒药物中的应用。
技术介绍
艾滋病(Acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)是一种为人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征。人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)属于反转录病毒科，慢病毒属，感染人类免疫系统细胞，可最终导致艾滋病的发生。自1983年发现首例艾滋病例以来，由于尚未研制出有效根治的疫苗或者药物，艾滋病至今仍然是世界性的公共卫生问题。我国艾滋病疫情也较为严峻，截至2018年7月31日，全国报告现存活艾滋病病毒(HIV)感染者/AIDS病人831，225例，报告死亡225，995例，现存活HIV感染者486，890例，AIDS病人344，335例。HIV为RNA病毒，在HIV的感染过程中，HIV-1外膜糖蛋白gp120与T4淋巴细胞表面的CD4受体特异性结合而吸附于细胞，在辅助性受体CCR5或CXCR4的协助下，HIV-1外膜糖蛋白gp41与宿主细胞膜融合而使病毒粒进入细胞内，并继而脱去衣壳裸露出核酸。在病毒逆转录酶和核糖核酸酶H的催化下，HIV-1单股RNA逆转录成单股DNA，并进而在细胞核内由细胞多聚酶催化成双股DNA。HIV-1的整合酶使双股DNA原病毒整合于宿主细胞的染色体内，形成HIV-1的潜伏感染。以整合的病毒DNA为模板而合成的病毒的mRNA翻译出大的融合聚蛋白，进而在病毒蛋白酶作用下，这些聚蛋白被剪接及加工，形成成熟的病毒结构蛋白。最后，病毒核酸与结构蛋白结合，装配出新的病毒颗粒，并以出芽的方式释放到细胞外。根据作用机制目前已上市的抗HIV药物可分为6类：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂和整合酶抑制剂。自从1987年第一个HIV核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定(zidovudine，AZT)被批准以来，27年间有36个抗HIV药物先后进入临床使用。在尚无有效HIV/AIDS疫苗的情况下，这些药物的联合使用，可以明显将病人体内的病毒抑制到极低，大大降低了艾滋病的死亡率，显著延长了患者的生命。近年的研究表明，特异性的HIV抑制剂其抗病毒谱通常较窄，并且容易导致耐药性的发生。因此，开发使用方便、毒性小、耐药率低的新型药物是大势所趋。聚醚类抗生素是一类由链霉素产生的I类聚酮类化合物，因其分子中有很多环醚结构而得名，多数是四连环或者五连环，不含氮、磷、硫，主要是碳氢氧化合物。聚醚类抗生素的特征是含有一个羧酸盐基团和2～5个醚氧原子，醚氧原子一般位于四氢呋喃和四氢吡喃结构中，这些氧原子作为配合体可以鳌合一个碱性金属离子，然后携带这些金属离子通过细胞膜，使得细胞膜两边的渗透压发生改变，从而使细胞发生去极化而死。这类抗生素含有多个醚基和一个一元有机酸基，在溶液中由氢链连接可形成特殊构型，其中心有并列的氧原子而带负电，可以捕获阳离子，外部由烃类组成，具有中性或疏水性。这种构型的分子能与生理上重要的阳离子如Na+、K+、Ca2+等结合成为脂溶性而通过生物膜，进而发挥其药理作用。聚醚类抗生素即聚醚酯类抗生素，因能与阳离子形成脂溶性的可逆复合物，从而使特异性的离子通过生物膜，故又称离子载体抗生素。由于其含有一个末端的羧基，故属于羧基离子载体。聚醚类抗生素目前主要应用于以下几个方面：一是治疗家禽的球虫病；二是作为牲畜饲料添加剂提高反刍动物的饲料利用率(通常推荐剂量的离子载体抗生素对靶动物是安全而有效的，但由于这类抗生素的治疗指数低，安全范围窄，在饲料中若拌混不匀则容易导致中毒)；三是对乳腺癌细胞活性的抑制作用；四是对疟疾的致病原疟原虫有杀灭作用；五是对人类免疫缺陷病毒(HIV)的复制有抑制作用。在这类抗生素应用的早期即发现他们不能与其他某些抗生素和磺胺药联合应用，易产生中毒。有研究表明聚醚类抗生素的中毒与组织器官的自由基的产生及生物膜的脂质过氧化有关。链霉菌NO.80分离自南海北部沉积物，其可生产聚醚类天然产物，聚醚类抗生素K-41B、K-41A即来自海洋放线菌链霉菌NO.80。据报道，K-41B、K-41A具有抗菌活性。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种聚醚类抗生素K-41B、K-41A在制备治疗或预防艾滋病毒药物中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：聚醚类抗生素在制备治疗或预防艾滋病毒药物中的应用，聚醚类抗生素为K-41B或K-41A。K-41B的结构为K-41A的结构为治疗或预防艾滋病毒药物为逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂。治疗或预防艾滋病毒药物为口服制剂或注射制剂。艾滋病毒为HIV-1。HIV-1为HIV-1IIIB或HIV-1Bal。在对聚醚类天然产物的研究过程中，专利技术人首次发现K-41B、K-41A具有抗HIV-1活性。专利技术人采用三种病毒感染细胞系统验证其抗HIV活性，结果表明：在TZM-bl细胞、MT2细胞和人外周血单个核细胞(PBMCs)中，K-41B、K-41A均表现出较好的抗HIV活性，对HIV-1的复制具有一定的抑制作用。进一步研究显示，K-41B和K-41A对HIV-1逆转录酶和整合酶有一定的抑制作用，可能是抗HIV-1的双靶点抑制剂。因此，聚醚类抗生素K-41B、K-41A可用于治疗或预防艾滋病毒，成为具有潜力的抗HIV药物。综上，本专利技术充分利用了南海海洋活性物的丰富资源，为今后深入研究其药用价值和临床意义提供了更为有力的理论基础，可应用于的进一步开发应用。附图说明图1是K-41B在TZM-bl细胞中的细胞毒性以及抗HIV-1活性示意图。图2是K-41A在TZM-bl细胞中的细胞毒性以及抗HIV-1活性示意图。图3是K41-B在MT2细胞中的细胞毒性以及抗HIV-1活性示意图。图4是K41-A在MT2细胞中的细胞毒性以及抗HIV-1活性示意图。图5是K41-B在PBMCs细胞中的细胞毒性示意图。图6是K41-A在PBMCs细胞中的细胞毒性示意图。图7是K41-B在PBMCs细胞中30h、96h、120h的抗HIV-1活性示意图。图8是K41-A在PBMCs细胞中30h、96h、120h的抗HIV-1活性示意图。图9是K41-A和K41-B体外抗HIV-1逆转录酶活性示意图。图10是K41-A和K41-B体外抗HIV-1蛋白酶活性示意图。图11是K41-A和K41-B体外抗HIV-1整合酶活性示意图。具体实施方式为证明K-41B、K-41A用于治疗艾滋病病毒感染的可能性，专利技术人进行了以下药效学和作用机制实验。其中，实验所用K-41B、K-41A药物由中国科学院南海海洋研究所鞠建华课题组提供。实验一、K41-B和K41-A在TZ本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.聚醚类抗生素在制备治疗或预防艾滋病毒药物中的应用，其特征在于：所述聚醚类抗生素为K-41B或K-41A。/n
【技术特征摘要】
1.聚醚类抗生素在制备治疗或预防艾滋病毒药物中的应用，其特征在于：所述聚醚类抗生素为K-41B或K-41A。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述K-41B的结构为
所述K-41A的结构为
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗或预防艾滋病毒药物为逆转录酶和整合...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶力，梁浩，刘欣，林兴，蒋俊俊，梁冰玉，周波，褚洁梅，覃凤翔，梁娜，廖炜波，胡茜，
申请(专利权)人：广西医科大学，
类型：发明
国别省市：广西;45
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