用于治疗缺血的肝素组合物制造技术

一种用于治疗缺血性组织的药物组合物，包含核心成分和基质成分，其中所述核心成分包括肝素或其衍生物，并且所述基质成分包括透明质酸或其衍生物，所述药物组合物的黏度大于10mPa·s。

Heparin composition for the treatment of ischemia

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗缺血的肝素组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2017年9月5日提交的美国临时申请号62/554,101的优先权，通过引用将其内容合并于此。
技术介绍
在缺血中，器官或组织的含血量减少。缺血可以是全身性贫血的局部表现或是局部血液循环障碍的结果。缺血类型包括：1)：可以由例如肿瘤、绷带过紧和积液对动脉血管的压迫导致血管腔变狭窄或闭塞所致的压迫性缺血。临床上，由于卧侧血管受到压迫，长期躺卧形成的痔疮或溃疡是缺血造成的组织坏死的适例，这可以引起肌肉损伤。2)因动脉内血栓形成或栓塞的阻塞性缺血可以造成血管阻塞，导致供给至例如肢体或心脏的血液受阻。3)可以由大量血液急剧流入腹腔脏器而造成其它器官和组织缺血造成侧肢性缺血。患有下肢周边动脉疾病的患者年龄大多超过60岁，且这些患者中约一半患有糖尿病。目前，针对缺血性下肢进行血管新生治疗已有药物上市。例如，AutoloGelsystem是通过抽取患者自体的高浓度富含血小板的血浆(PRP)，并添加促进伤口愈合的生长因子和细胞因子以形成胶状物质制备的伤口敷料。然而，这类治疗方法仅仅用于治疗慢性伤口，但它们不能治疗潜在的缺血。其它治疗方法如血管绕道手术(bypassgrafting)、血管扩张术和放置血管支架对于解决血管堵塞是必要的。对于缺血性下肢目前也有许多研究正积极研发血管新生的疗法，如与血管新生信号传递相关的重组生长因子，如刺激血管新生的VEGF和FGF。已经发现血小板衍生生长因子(PDGF)可在发育组织或成体组织中刺激间叶细胞增生、迁移和分化，并且应用于促进患者骨髓释放内皮衍生细胞，达到血管增生功效。也可以由与血管生成信号间接相关的物质刺激人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)以刺激血管生成。利用组织纤溶酶原激活物(tPA)和HUVEC给予治疗，以增加内皮前趋细胞从骨髓迁移至血管的数量，以促进血管内皮新生，达到治疗效果。除了上述对血管生成的直接促进外，研究还发现可以用聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)纳米颗粒处理肝素，以实现治疗性血管生成。它的作用是通过延迟释放药物来刺激血管生成相关生长因子的表达。肝素(也称为普通肝素、分级肝素(也称为低分子量肝素)及其低分子量衍生物(例如，依诺肝素、达肝素和亭扎肝素)可有效预防深静脉血栓形成和肺栓塞。它们通常通过静脉内给药或皮下给药。糖尿病造成的高血糖的生理情况会使血管内皮生长因子的分泌减少，使得在血管病变严重时可能导致截肢。目前大多数的治疗方式与血管生长因子相关，其在临床使用上或医学伦理上都面临着种种困难。如今，仍然没有有效的治疗方法来再生缺血性组织，以及从截肢中拯救肢体。因此，发展出适合大多数患者缺血组织的治疗性组合物是需要解决的重要问题。
技术实现思路
在一方面，本文描述了用于治疗缺血性组织的药物组合物。该药物组合物包含核心成分和基质成分，其中核心成分包括肝素或其衍生物肝素，并且基质成分包括透明质酸或其衍生物，该药物组合物具有大于10mPa·s的黏度。在一些实施方案中，黏度为10至10000mPa·s。在一些实施方案中，黏度在3至10mg/ml的平均分子量为700至2000kDa的透明质酸的黏度范围内。在一些实施方案中，黏度与5mg/ml的平均分子量为1560kDa的透明质酸的黏度相同。在一些实施方案中，透明质酸的平均分子量为100kDa至5000kDa(例如，700kDa至2000kDa)。在一些实施方案中，药物组合物含有1mg/ml至100mg/ml的透明质酸。透明质酸的平均分子量可以为700至2000kDa，并且透明质酸的浓度可以为3至10mg/ml。在一些实施方案中，透明质酸的平均分子量为1560kDa，并且透明质酸的浓度为5mg/ml。药物组合物中的肝素或其衍生物可以是选自由普通肝素(UFH,unfractionatedheparin)、分级肝素(fractionatedheparin，低分子量肝素)、类肝素、依诺肝素、达肝素或亭扎肝素所组成的组。在一些实施方案中，药物组合物含有0.00001U至20U/100μl药物组合物的肝素或其衍生物。在一些实施方案中，基质成分还包含胶原蛋白、细胞外基质因子、蛋白质或多糖。在一些实施方案中，核心成分还包含溶栓药物或血管生成物。溶栓药物或血管生成物可选自由噻氯匹定(ticlopidine)、华法林(warfarin)、组织纤溶酶原激活物(tissueplasminogenactivator)、阿尼普酶(eminase)、瑞替普酶(retavase)、链激酶(streptase)、组织纤溶酶原激活物、替奈普酶(tenecteplase)、阿伯激酶(abbokinase)、尿激酶(kinlytic)、尿激酶(urokinase)、尿激酶原(prourokinase)、茴香酰化纯化链激酶活化剂复合物(APSAC)，纤维蛋白、纤溶酶和血管内皮生长因子(VEGF)组成的组。另一方面，本文提供了治疗缺血性组织的方法。该方法包括将本文所述的药物组合物直接给予至受试者的缺血性组织，条件是该药物组合物是非经由静脉内给予。在一些实施方案中，药物组合物是经由肌肉给药。组织性缺血可以是溃疡，或在受试者的心脏或肢体中。在一些实施方案中，缺血性组织是溃疡，或在受试者的心脏或肢体中。缺血性组织可以是肌肉。在一些实施方案中，受试者患有糖尿病。在附图和以下描述中阐述了一个或多个实施例的细节。根据说明书和附图以及权利要求，实施例的其它特征、目的和优点将显而易见。附图说明图1是比较了糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠的缺血性组织的再生能力的一组条形图。(A)下肢物理性评分；和(B)下肢血流量。图2是显示用含有透明质酸的药物组合物治疗于患有下肢缺血的糖尿病小鼠的外观评分的条形图。图3是显示用含有透明质酸和肝素的药物组合物治疗于患有下肢缺血的糖尿病小鼠的外观评分的条形图。图4是显示用多剂量的含有透明质酸和肝素的药物组合物治疗于患有下肢缺血的糖尿病小鼠的外观评分的条形图。图5是显示用含有透明质酸和肝素的药物组合物治疗于患有下肢缺血的糖尿病小鼠的(A)新血管形成和(B)行走功能的一组条形图。图6是显示用(A)缓冲溶液、(B)含有肝素和透明质酸的药物组合物、和(C)黏度为(B)组合物黏度三分之一的含有肝素和透明质酸的药物组合物治疗的缺血性猪心脏的横截面的一组图像。具体实施方式于意外中发现含有具有一定黏度的透明质酸和肝素的药物组合物对治疗缺血性组织是有效的。药物组合物因此，本文描述了用于治疗缺血性组织的药物组合物。药物组合物包含核心成分和基质成分，核心成分包括肝素并且基质成分包括透明质酸或其衍生物。药物组合物的黏度大于10mPa·s。根据选择用于测量黏度的参数(例如，转子和旋转速度)，组合物的黏度可以在10至10000mPa·s的范围内(例如，10-100、50-150、100-200、150-250、250-500、500-1000、1000-1500、1500-2000、2000-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗缺血性组织的药物组合物，包含核心成分和基质成分，/n其中所述核心成分包括肝素或其衍生物并且所述基质成分包括透明质酸或其衍生物，/n所述药物组合物具有大于10mPa·s的黏度。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170905 US 62/554,1011.一种用于治疗缺血性组织的药物组合物，包含核心成分和基质成分，
其中所述核心成分包括肝素或其衍生物并且所述基质成分包括透明质酸或其衍生物，
所述药物组合物具有大于10mPa·s的黏度。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述黏度为10至10000mPa·s。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述透明质酸的平均分子量为100kDa至5000kDa。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述透明质酸的平均分子量为700kDa至2000kDa。


5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有1mg/ml至100mg/ml的所述透明质酸。


6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述黏度在3至10mg/ml的平均分子量为700至2000kDa的所述透明质酸的黏度范围内。


7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述黏度与5mg/ml的平均分子量为1560kDa的所述透明质酸的黏度相同。


8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述透明质酸的平均分子量为700至2000kDa且所述透明质酸的浓度为3至10mg/ml。


9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述透明质酸的平均分子量为1560kDa且所述透明质酸的浓度为5mg/ml。


10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述基质成分进一步包括胶原蛋白、细胞外基质因子、蛋白质或多糖。


11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肝素或其衍生物选自由普通肝素(UFH)、分级肝素(低分子量肝素)、类肝素、依诺肝素、达肝素或亭扎肝素所组成的组。


12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有0.00001U至20U/100μl的所述肝素或其衍生物。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述核心成分还包含溶栓药物或血管生成物。


14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述溶栓药物或所述血管生成物选自由噻氯匹定、华法林、组织纤溶酶原激活物、阿尼普酶、瑞替普酶、链激酶、组织纤溶酶原激活物、替奈普酶、阿伯激酶、尿激酶(kinlytic)、尿激酶(urokinase)、尿激酶原、茴香酰化纯化链激酶活化复合物(APSAC)、纤维蛋白、纤溶酶和血管内皮生长因子(VEGF)所组成的组。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被直接给予至缺血性组织，但非经由静脉内给予。


16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述缺血性组织是溃疡，或在受试者的心脏或肢体中。


17.一种治疗受试者中缺血性组织的方法，包...

【专利技术属性】
技术研发人员：黃玲惠，
申请(专利权)人：黄玲惠，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71