细胞因子BPI在制备伴认知障碍的2型糖尿病治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了细胞因子BPI在制备伴认知障碍的2型糖尿病治疗药物中的应用。本发明专利技术使BPI与LBP竞争性结合LPS，阻止LPS和LBP结合，从而避免激活LPS‑LBP‑CD14信号通路，进而避免通过激活该信号通路启动的炎症级联反应，以此来达到改善血糖的目的；使BPI与LBP竞争性结合LPS，阻止LPS和LBP结合，从而避免激活LPS‑LBP‑CD14信号通路，进而避免大脑海马组织的CD14、TLR4表达升高，干预海马组织的凋亡相关蛋白(Bcl‑2、Bax)的表达，使Bcl‑2表达增加、Bax表达减少；同时使海马组织的Aβ的表达减少，从而改善了海马神经元的损伤，达到提高认知能力的目的。

The application of cytokine BPI in the preparation of type 2 diabetes drugs with cognitive impairment

【技术实现步骤摘要】
细胞因子BPI在制备伴认知障碍的2型糖尿病治疗药物中的应用
本专利技术涉及药物制备
，具体地讲，是涉及细胞因子BPI在制备伴认知障碍的2型糖尿病治疗药物中的应用。
技术介绍
2型糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，常伴随心血管、眼、肾脏和脑等器官组织损伤的发生出现慢性并发症，导致失智、失能，增加医疗照护负担及缩短病人预期寿命。目前，全世界的糖尿病患者达到了3.87亿，我国是拥有世界上最多的糖尿病及其并发症患者，其糖尿病患者人数则达到了1.09亿，占我国总人口的8.4％。随着人口老龄化及生活质量的提高，我国糖尿病的发病人数仍在逐年上升。许多研究表明，糖尿病会增加痴呆的患病风险；有Meta分析显示，糖尿病是血管性痴呆(vasculardementia,VaD)和阿尔茨海默病(Alzheimei’sdisease,AD)的独立危险因素；糖尿病可以使痴呆患病风险增大至1.7倍，其中AD风险增加56％，而患VaD风险增加127％。此外还有研究表明，糖尿病的严重程度与进展情况也会影响痴呆的发生。糖尿病与一些常见的认知障碍类疾病，如阿尔茨海默症存在共同的发病机制；外周胰岛素抵抗是2型糖尿病的基本特征之一，胰岛素不仅参加能量代谢调节，而且对中枢神经系统有重要的营养、调节和保护作用。在侧脑室注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的中枢胰岛素抵抗的小鼠和灵长类动物模型中均观察到认知功能受损，线粒体功能受损以及海马区出现AD特征性病变的Aβ(β-淀粉样蛋白)沉积和Tau蛋白过度磷酸化；由于中枢胰岛素抵抗出现了AD样病理改变，同时伴有胰岛素和胰岛素样生长因子信号通路的改变，甚至有学者提出AD可能是“3型糖尿病”。鉴于糖尿病与认知障碍的密切关系，研究者提出了糖尿病脑病(diabeticencephalopathy,DE)的概念来描述糖尿病相关认知功能减退的病理状态，并同时与其他认知障碍类疾病(如血管性痴呆、酗酒、药物、帕金森等原因引起的认知功能下降)相区别。DE的发生是一个十分复杂的过程，一般认为与年龄、糖尿病病程、血糖血脂代谢紊乱、线粒体功能受损等诱发重要脑功能区神经元损伤及凋亡有关，目前因其确切机制尚未完全阐明，目前也无有效治疗手段阻断或逆转DE的发生发展。DE的发生导致糖尿病人认知和记忆能力下降，既降低了患者本身的生活质量，也给患者家庭造成了严重的经济负担，这对糖尿病人及其家庭来说无疑是雪上加霜，也增加社会医疗负担，因此，探究DE发生的机制，对阐明DE的发生发展，开发DE治疗的靶点，以及提升糖尿病患者的生活质量具有重要的意义。新的病理机制的发现为干预2型糖尿病及伴随出现的认知障碍提供了新的思路。近年来，随着研究的深入，肠道菌群紊乱在2型糖尿病及认知障碍类疾病的重要作用亦被揭示。革兰阴性菌细菌胞壁成分的脂多糖(LPS)及其激活的LPS-LBP-CD14信号通路是这一机制的重要环节；LPS进入血循环后，LPS结合蛋白(LBP)促使LPS与CD14结合，随后激活Toll样受体4(TLR4)，引起一系列的炎症过程：①激活IκB激酶(IκBkinases，IKKs)，使IκB磷酸化而被降解，NF-κB得以活化；②激活三条MAPK途径—ERK、JNK/SAPK、p38MAPK，在下游可激活另一转录因子—激活蛋白-1(AP-1)；③磷酸化干扰素调节因子3(IRF3)使其活化。转录因子NF-κB、AP-1和IRF3被激活后，进入细胞核内与DNA结合，启动了1型干扰素(IFN-α和IFN-β)、促炎症细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等的表达，引起机体局部或全身的一系列非特异性炎症反应。TNF-α、IL-6等炎症因子的在外周的表达，抑制胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物(IRS)的酪氨酸磷酸化，干扰胰岛素信号传导，引起胰岛素抵抗；同时LPS可加速胰岛β细胞凋亡以及削弱胰岛素分泌功能。所以，LPS与胰岛素抵抗及胰岛β细胞衰竭均有关，全面参与T2DM发病。同时，LPS可破坏血脑屏障，降低血脑屏障的通透性，驱使外周激活的单核巨噬细胞迁移，并将炎症信号传递入中枢神经系统；LPS可过度激活中枢神经系统中的小胶质细胞并触发小胶质细胞膜表面相关蛋白介导的炎症信号通路，促进炎症因子基因转录及炎症因子释放，最终所致的神经毒性作用导致神经元损伤及凋亡；上述过程最终造成了不可逆的神经细胞损害，促使了认知障碍的发生。因此，阻断LPS-LBP-CD14信号通路信号通路就可能改善糖尿病个体的异常血糖代谢，甚至改善其认知能力。LPS在体内存在天然的拮抗剂,其中有拮抗作用的细胞因子-杀菌渗透增强蛋白(Bactericidalpermeabilityincreasingprotein,BPI)引起了我们的关注。既往研究表明，BPI可高效阻断LPS-LBP-CD14信号通路。因此，我们认为BPI具有改善T2DM及糖尿病脑病存在的系统炎症，具有治疗T2DM及糖尿病脑病的潜力。BPI是脂质转移/脂多糖结合蛋白家族的成员，是对细菌高度稳定的非催化蛋白。它主要存在于人、牛、兔等哺乳动物多形核粒细胞(PMNL)的嗜天青颗粒中及其表面，有报道显示BPI在人类外周血单核细胞表面也有表达。编码BPI的基因均位于人体第20条染色体，介于q11,23和q12之间，其表达限定在粒细胞前体中。BPI是一种分子量55kD的阳离子分泌蛋白，由31个疏水性氨基酸残基和456个氨基酸残基构成的蛋白质多肽链组成。BPI相对分子质量较小，可以穿透血脑屏障。BPI能与LBP(LPS结合蛋白)竞争性地结合LPS，从而阻止LPS与LBP结合所启动的炎症级联反应。既往研究报道了BPI抗细菌、抗原虫和抑制血管生成等许多功能，但迄今为止，并无研究报道BPI在降糖、改善伴2型糖尿病出现的认知障碍中的作用。2型糖尿病和认知障碍疾病关系密切。老龄化的加重，使2型糖尿病伴认知障碍的患病率大幅度增加，目前无兼具有降糖和改善认知的药物产品。一些研究显示，部分降糖药物可能具有改善2型糖尿病伴认知障碍患者的认知功能，但其疗效个体差异大，效果不确切，未得到公认。
技术实现思路
为克服现有技术存在的问题，本专利技术提供兼具降低血糖和改善认知障碍的细胞因子BPI在制备伴认知障碍的2型糖尿病治疗药物中的应用。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：细胞因子BPI在制备伴认知障碍的2型糖尿病治疗药物中的应用。进一步地，所述细胞因子BPI通过降低机体系统炎症改善糖代谢及胰岛素抵抗。进一步地，所述细胞因子BPI通过抑制海马组织炎症反应、干预凋亡相关蛋白的表达、减少Aβ的表达，减少海马神经元的凋亡及损伤，来改善个体认知能力与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术研究了细胞因子BPI与2型糖尿病及认知障碍的治疗关系，通过动物模型研究表明，细胞因子BPI可用于治疗2型糖尿病及伴认知障碍的2型糖尿病，为临床上细胞因子BPI对伴特殊并发症(认知障碍)的2型糖尿病的治疗提供了理论依据和实验数据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.细胞因子BPI在制备伴认知障碍的2型糖尿病治疗药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.细胞因子BPI在制备伴认知障碍的2型糖尿病治疗药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的细胞因子BPI在制备伴认知障碍的2型糖尿病治疗药物中的应用，其特征在于，所述细胞因子BPI通过降低机体系统炎症改善糖代谢及胰岛素抵抗。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙勤，邓邵平，张敏，张洁，魏玲玲，张潇潇，
申请(专利权)人：四川省人民医院，
类型：发明
国别省市：四川;51