HPMC和柚皮素异烟酰胺共晶在制备防治腹主动脉瘤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供HPMC和柚皮素异烟酰胺共晶在制备防治腹主动脉瘤的药物中的应用。本发明专利技术首先制备NGN与INT的共晶(NGN‑INT)，向NGN‑INT共晶中分别加入HPMC和PVP，考察HPMC/PVP延长共晶中NGN的过饱和的作用，随后考察不同形式的NGN在小鼠体内的血药浓度‑时间曲线，发现HPMC能比PVP更显著提高NGN‑INT共晶中NGN的口服生物利用度，并显著促进NGN‑INT抗AAA的药效。

Application of HPMC and naringin isonicotinamide eutectic in the preparation of drugs for the prevention and treatment of abdominal aortic aneurysm

【技术实现步骤摘要】
HPMC和柚皮素异烟酰胺共晶在制备防治腹主动脉瘤的药物中的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及HPMC和柚皮素异烟酰胺共晶在制备防治腹主动脉瘤的药物中的应用。
技术介绍
腹主动脉瘤(abdominalaorticaneurysm,AAA)是一种严重的心血管疾病，表现为腹主动脉直径的扩张，伴随着动脉壁细胞外基质的降解和慢性炎症的发生，动脉瘤破裂后的死亡率极高。目前临床上对于大型的AAA主要采取手术干预的措施，而对于小型的AAA，目前仍然没有特效药。因此，寻找抑制小型AAA扩张的有效药物，对减小患者动脉瘤发生破裂的风险和降低死亡率，具有重要的临床意义。柚皮素(Naringenin，NGN)主要来源于芸香科植物，属于二氢黄酮类化合物。研究表明NGN有较强的抗氧化、抗炎和细胞保护作用，具有保护肝脏、抗动脉硬化、保护心血管系统以及抗肿瘤等药效。已有研究证实，NGN50mg/kg口服灌胃给药，能明显抑制CaPO4涂抹和AngII埋泵诱导的小鼠AAA的发生发展(CN103340849B)。但NGN属于难溶性药物，口服给药后在胃肠道中的溶出较低，导致药物损失与浪费，且易发生不良反应事件，影响NGN的临床疗效及应用。目前已有药学研究者致力于通过制剂技术提高NGN溶解度的研究。为了解决NGN溶解度和溶解速率差、口服生物利用度低等问题，目前已经开发的几种用于NGN药物递送的系统包括：脂质体、纳米粒子、自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、纳米混悬剂、无定形固体分散体(ASD)等。上述剂型都在一定程度上提高了NGN的溶解度和口服生物利用度，但依然存在很多有待解决的问题。如：制备过程中的有机溶剂残留；液体制剂的储存稳定性；表面活性剂的口服安全性，粒径过大等。药物共晶是指药物活性成分(API)和共晶形成物(CCF)按固定的化学计量单位比在氢键或其他非共价键的作用下自组装形成超分子复合物，能够在不破坏药物共价结构的前提下改善药物的溶解度和溶出速率，提高药物的吸收以及生物利用度。通常情况下，盐的形成和共晶的形成均能够提高API的溶解度，但由于NGN是pKa＝7.05的中性化合物，不适合形成盐。此外，NGN具有两个竞争性的氢键结合位点(4′,5,7-羟基和羰基)，可以作为供体和受体，利于形成共晶。有报道NGN可与异烟酰胺(INT)形成共晶(NGN-INT)(药学学报2017,52(4):625-633)，但NGN-INT是否能够促进NGN的药效作用尚不清楚。羟丙基甲基纤维素(HPMC)是白色或类白色粉末，溶于水及大多数极性溶剂和适当比例的乙醇/水、丙醇/水、二氯乙烷等，在冷水中溶胀成澄清或微浊的胶体溶液。水溶液具有表面活性，且透明度高、性能稳定。已有研究表明HPMC能够延长难溶性药物的过饱和，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)也可使难溶药物形成过饱和状态。然而，目前尚没有将HPMC或PVP用于增加柚皮素过饱和，并增加其体内吸收与药效的相关研究报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供柚皮素异烟酰胺共晶的药物新用途。本专利技术所提供的柚皮素异烟酰胺共晶的药物新用途为：柚皮素异烟酰胺共晶在制备防治腹主动脉瘤的药物中的应用。所述应用具体可为：柚皮素异烟酰胺共晶在制备如下产品中的应用：1)增加动脉壁的结构完整性的药物；2)降低腹主动脉直径的扩张的药物；3)减少动脉壁弹力蛋白的降解和巨噬细胞浸润的药物。所述柚皮素异烟酰胺共晶是通过将柚皮素与异烟酰胺自组装得到，其制备方法具体可为：将柚皮素和异烟酰胺溶解于有机溶剂中，室温下搅拌至有机溶剂完全蒸发，将所得晶体干燥，收集干燥后晶体，即得。本专利技术的另一目的是提供HPMC和柚皮素异烟酰胺共晶在制备防治腹主动脉瘤的药物中的应用。所述应用具体可为：HPMC和柚皮素异烟酰胺共晶在制备如下产品中的应用：1)增加动脉壁的结构完整性的药物；2)降低腹主动脉直径的扩张的药物；3)减少动脉壁弹力蛋白的降解和巨噬细胞浸润的药物。HPMC在增加柚皮素异烟酰胺共晶中柚皮素的溶出、延长柚皮素的过饱和、提高柚皮素抗腹主动脉瘤的药效中的应用也属于本专利技术的保护范围。本专利技术还提供一种防治腹主动脉瘤的药物。本专利技术所提供的防治腹主动脉瘤的药物，包括HPMC和柚皮素异烟酰胺共晶；其中，HPMC与柚皮素异烟酰胺共晶中柚皮素的质量比可为：5-50:3，具体可为5:3。本专利技术首先制备NGN与INT的共晶(NGN-INT)，向NGN-INT共晶中分别加入HPMC或PVP，考察HPMC/PVP延长共晶中NGN过饱和的作用，随后考察不同形式的NGN在小鼠体内的血药浓度-时间曲线，发现HPMC能够更显著地提高NGN-INT共晶中NGN的生物利用度，从而提高NGN-INT抗AAA的药效。附图说明图1为NGN-INT的表征图。其中，(a)为POM图像显示NGN-INT呈棒状，比例尺为100μm；(b)为NGN、INT和NGN-INT的DSC图谱，熔融曲线分别显示了NGN在254℃、INT在160℃和NGN-INT在200℃有放热峰；(c)为NGN-INT、INT和NGN的PXRD图谱。图2为高分子HPMC的浓度对NGN-INT中NGN释放的影响。HPMC的浓度分别为1和10mg/mL。n＝3。图3为高分子HPMC或PVP对NGN和NGN-INT的体外释放的影响。PVP或HPMC浓度为1mg/mL，不同曲线代表不同的药物组。n＝3。图4为高分子HPMC或PVP对NGN和NGN-INT体内药-时曲线的影响。C57BL/6小鼠单次腹腔注射，给药剂量为50mg/kgNGN，小鼠体内血浆总柚皮素浓度-时间曲线，不同曲线代表不同的药物组。n＝4。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。图5为NGN-INT及HPMC促进NGN-INT抗小鼠AAA的作用。A为药物处理方案，B为腹主动脉形态，C为腹主动脉瘤发生率，D为腹主动脉病变最大直径，E为不同药物处理组的稳态血药浓度。n＝5(正常对照组为4只)。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。图6为NGN-INT及HPMC促进NGN-INT对AAA小鼠动脉壁结构完整性的保护作用。A为动脉HE染色，B为动脉EVG染色，C为弹力蛋白降解评分图。n＝5(正常对照组为4只)。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，均可从商业途径得到。实施例1、1mg/mLHPMC对NGN-INT的影响精确称取252.2mgNGN和226.2mgINT加入50mL乙酸乙酯溶液中，搅拌直至所有固体完全溶解。将溶液再搅拌12小时，直至乙酸乙酯溶液在室温下完全蒸发。将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.柚皮素异烟酰胺共晶在制备防治腹主动脉瘤的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.柚皮素异烟酰胺共晶在制备防治腹主动脉瘤的药物中的应用。


2.HPMC和柚皮素异烟酰胺共晶在制备防治腹主动脉瘤的药物中的应用。


3.HPMC增强柚皮素异烟酰胺共晶防治腹主动脉瘤的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：祁荣，黄延宾，张星，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11