Elafibranor的制备方法及新型合成中间体技术

本发明专利技术涉及Elafibranor的制备方法及新型合成中间体。

Preparation of elafibranor and its new intermediate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Elafibranor的制备方法及新型合成中间体
本专利技术涉及Elafibranor的制备方法及新颖的合成中间体。
技术介绍
Elafibranor是2-[2,6-二甲基-4-[(E)-3-(4-甲硫基苯基)-3-氧代丙-1-烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸的国际非专有名称(INN)，具有以下化学式(I)，Elafibranor是一种正在被评估用于治疗心脏病和代谢性疾病，例如糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常和非酒精性脂肪肝病等的药物。Elafibranor首先在WO2004/005233中被公开。所述专利申请公开了一种通用程序(通用方法4)，其中按照以下流程1制备Elafibranor。流程1其中R是O-乙基或OH，反应在乙腈中并在碳酸钾存在下进行。本申请人尝试复制流程2所示的反应，其中R是氢。然而，在WO2004/005233中公开的条件下没有发生烷基化反应，并且仅观察到2-溴-2-甲基丙酸分解。结果表明，在所述申请公开的条件下，仅当化合物(b)的羧基被酯化时才可以进行所述通用程序。当然，这意味着获得Elafibranor需要额外的水解步骤。WO2005/005369公开了一种制备Elafibranor的方法，该方法也包括流程2所示的方法，其中R是在酸性条件下可裂解的保护基，然后对该保护基进行必要的酸性水解。如将在下面的描述和示例中所示出的，已知的方法具有许多缺点。有需要提供制备Elafibranor的新方法，其具有反应时间短、副反应少、反应步骤少但总产率高的优点。本明的目的本专利技术的目的是提供一种用于制备Elafibranor的新颖的且有效的方法，该方法包含很少的反应步骤，在工业上是可行的并且具有成本效益。本专利技术的另一个目的是提供新颖的合成中间体及其在制备Elafibranor中的用途。
技术实现思路
本专利技术的一方面涉及按照以下流程(2)制备通式(I)所示的Elafibranor的方法。流程2其中，虚线表示所述基团与分子的其余部分相连的键。根据流程2，当R是–CHO或者R是4-甲基硫代苯基-丙烯基-2-酮时，化合物(II)可以进行烷基化反应。在第一种情况下，必须与化合物(V)进行第二反应。在这种情况下，令人惊讶地发现上述合成可以作为一锅法反应进行，其中所有化合物(II)、(III)和(V)全被装载在同一个反应混合物中。这种方法在非质子溶剂中进行，该非质子溶剂任选地与极性助溶剂混合。除了将Elafibranor盐转化为Elafibranor以外，该方法使用强碱在碱性条件下进行。因此，根据流程2，本专利技术提供了一种制备Elafibranor及其盐的方法，该方法包括：a.将化合物(II)和(III)在强碱存在下在非质子溶剂中混合，所述非质子溶剂任选地与质子助溶剂混合，式中，-X是碱金属或碱土金属-R是–CHO或者其中，虚线表示所述基团与分子的其余部分连接的键；b.优选地加热步骤(a)的混合物，当R是–CHO时，向所述混合物加入通式(V)表示的4'(甲硫基)苯乙酮；c.用酸性溶液酸化步骤(b)之后的混合物，获得Elafibranor；以及d.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。不需要分离中间体化合物(IV)，但是如果需要或希望的话，可以根据本领域已知的方法制备、分离和任选地纯化。化合物(IIa)、(III)和(V)已为本
所知。根据一个优选的实施方案，通过在强碱存在下并且在非质子溶剂中溶解通式(IIa)所示的化合物来制备化合物(II)，式中R，如在流程2中所定义，从而得到通式(II)所示的化合物。根据一个优选的实施方案，本专利技术的方法是一锅法反应，包括以下步骤：a’.在非质子溶剂中包含化合物(II)或(IIa)，任选地在质子助溶剂和强碱存在下，所述强碱优选是氢氧化钠或氢氧化钾；b’.优选地加热混合物(a’)并加入化合物(III)，当R是-CHO时，还加入化合物(V)；c’.用酸性溶液酸化步骤(b')之后的混合物，获得Elafibranor；以及d’.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。根据一个优选的实施方案，步骤(b)和(b’)在20至70℃，优选45至60℃，更优选50至55℃的温度下进行。根据一个优选的实施方案，本专利技术的方法包括以下步骤：a”.将通式(IIa)所示的化合物溶解在非质子溶剂中，任选地在质子助溶剂存在下和在强碱存在下，所述强碱优选是氢氧化钠或氢氧化钾，其中，R如流程2中所定义，获得如本文所定义的通式(II)所示的化合物；b”.在20至70℃，优选45至60℃，更优选50至55℃的温度下加热步骤(a”)的混合物，并且加入2-卤代-2-甲基丙酸(III)的溶液，当R为–CHO时，还加入4'-(甲硫基)苯乙酮(V)；c”.用酸性溶液酸化步骤(b”)之后的混合物，获得Elafibranor；以及d”.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。Elafibranor的提纯优选通过结晶法进行，更优选在甲苯或在甲苯和庚烷的混合物中进行结晶法提纯。根据一个优选的实施方案，非质子溶剂选自烃C5-C12—烷烃、烯烃、环烷烃和环烯烃；芳族溶剂，例如甲苯和二甲苯；卤代溶剂；酮类；酯类；杂环溶剂，例如吡啶；以及醚，例如四氢呋喃(THF)，乙醚(Et2O)，甲基叔丁醚(MTBE)，二异丙醚(DIPE)，二丁醚(Bu2O)，1,2-二甲氧基乙烷(DME)。醚类，例如1,4-二噁烷、THF及其混合物是优选的，THF是最优选的。极性溶剂作为助溶剂可存在于本专利技术方法的反应混合物中。优选地，极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI))、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)。优选地，极性质子溶剂选自水、醇类、二醇类及其混合物、乙腈、环丁砜。优选的是正丙醇和1,4-丁二醇，更优选的是正丙醇。根据一个优选的实施方案，当R为–CHO时，反应混合物中还存在极性助溶剂，优选极性非质子助溶剂。对正丙醇而言，非质子溶剂与极性溶剂的比率(体积/体积)优选但不限于约4：1，对1,4-丁二醇而言，该比率约9：1，对水、乙腈和环丁砜而言，该比率约20：1。在本专利技术的方法中使用的强碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物、烷氧基化物、氢化物、酰胺、二乙酰胺、二异丙酰胺、四甲基哌啶和六甲基二硅叠氮化物，或者强有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、DBU、DBN、奎宁环(quinuclidine)、DABCO、巴顿碱或其他胍衍生物和磷腈碱。氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备Elafibranor及其盐的方法，包括：/na.将化合物(II)和(III)在强碱存在下在非质子溶剂中混合，所述非质子溶剂任选地与质子助溶剂混合，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备Elafibranor及其盐的方法，包括：
a.将化合物(II)和(III)在强碱存在下在非质子溶剂中混合，所述非质子溶剂任选地与质子助溶剂混合，



式中，
-X是碱金属或碱土金属
-R是–CHO或者



其中，虚线表示所述基团与分子的其余部分连接的键；
b.优选地加热步骤(a)的混合物，当R是–CHO时，向所述混合物加入通式(V)表示的4'(甲硫基)苯乙酮，



c.用酸性溶液酸化步骤(b)之后的混合物，获得Elafibranor；以及
d.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。


2.一锅法反应，包括以下步骤：
a’.在非质子溶剂中包含化合物(II)或(IIa)，任选地在质子助溶剂和强碱存在下，所述强碱优选是氢氧化钠或氢氧化钾；



b’.优选地加热混合物(a’)并加入化合物(III)，当R是-CHO时，还加入化合物(V)；
c’.用酸性溶液酸化步骤(b')之后的混合物，获得Elafibranor；以及
d’.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。


3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(b)和(b’)在20至70℃，优选45至60℃，更优选50至55℃的温度下进行。


4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
a”.将通式(IIa)所示的化合物溶解在非质子溶剂中，任选地在质子助溶剂存在下和在强碱存在下，所述强碱优选是氢氧化钠或氢氧化钾，



其中R如权利要求1中所定义，
获得如权利要求1中所限定的通式(II)所示的化合物；
b”.在20至70℃，优选45至60℃，更优选50至55℃的温度下加热步骤(a”)的混合物，并且加入2-卤代-2-甲基丙酸(III)的溶液，当R为–CHO时，还加入4'-(甲硫基)苯乙酮(V)；
c”.用酸性溶液酸化步骤(b”)之后的混合物，获得Elafibranor；以及
d”.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。


5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·瑟贝斯塔，J·斯托汉德，I·费尔兰德，
申请(专利权)人：阿德万泰克咨询与技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH