本发明专利技术涉及2‑[(1R,6R)‑6‑异丙烯基‑3‑甲基环己‑2‑烯‑1‑基]‑5‑戊基苯‑1,3‑二酚和两性离子共成形物的共晶，其制备方法，其作为药物和在2‑[(1R,6R)‑6‑异丙烯基‑3‑甲基环己‑2‑烯‑1‑基]‑5‑戊基苯‑1,3‑二酚纯化中的应用。本发明专利技术还涉及包含该共晶的组合物。
Eutectic of 2 - [(1R, 6R) - 6-isopropenyl-3-methylcyclohex-2-ene-1-yl] - 5-pentylbenzene-1,3-diphenol
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚的共晶本申请要求2017年8月7日提交的欧洲专利申请EP17382555.5的权益。本专利技术涉及2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和两性离子共成形物的共晶，其制备方法，其作为药物和在2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚纯化中的应用。本专利技术还涉及包含所述共晶的组合物。
技术介绍
大麻二酚(缩写为(-)-CBD或CBD))是CAS号13956-29-1的2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚的国际非专有名称。大麻二酚的结构对应于式(I)：大麻二酚是大麻中鉴定出的至少113种活性大麻素之一。特别地，CBD特别令人感兴趣，因为它具有药理学广谱活性，并且没有不良的精神作用。CBD的毒性极低，几乎没有不良反应，因此它在人类中是安全且耐受性良好的。特别地，据报道，CBD具有抗炎、抗精神病和抗惊厥活性，并且其可以以口服剂型如油、胶囊或舌下喷雾剂的形式商购获得。CBD在治疗Dravet综合征、围产期窒息以及预防移植物抗宿主病方面具有孤儿药的地位。此外，研究人员目前正在研究CBD，以预防和/或治疗癫痫、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脊髓损伤、中风、脑血管疾病、风湿病、骨质疏松症、关节炎、神经性疼痛、纤维肌痛、焦虑症、创伤后应激障碍、抑郁症、情绪障碍、精神分裂症、恶心、晕动病、多发性硬化症、睡眠障碍、进食障碍、癌症、代谢综合征、糖尿病、肥胖症、肝病、肾脏疾病、心脏病、青光眼、结肠炎、肠易激综合征、克罗恩病、哮喘、痤疮、牛皮癣、瘙痒和皮肤疾病。但是，由于其低水溶性(约0.1ug/mL)和强烈的首过代谢，其口服生物利用度较低(在人类中为6-33％)。特别地，CBD不溶于水，但可溶于有机溶剂，例如戊烷。此外，CBD具有66℃的低熔点，在室温下为无色结晶固体。不幸的是，由于其低熔点，在高能工艺步骤(例如研磨、压缩和包衣)过程中，CBD可能发生局部熔化，这对药物配制过程中CBD的化学稳定性带来了重大风险。此外，一些降解研究表明，CBD对常用的合成反应和储存条件敏感。特别地，已知在强碱性介质下和在空气存在下，CBD被氧化；并且在酸性条件下，CBD环化以获得具有不良精神作用的不良副产物四氢大麻酚(THC)。最后，在现有技术中还公开了CBD具有光反应性，这意味着CBD在储存时应避光。为了克服CDB的非常低的溶解度，现有技术中已经公开了适于舌下施用的与环糊精或麦芽糊精的复合物。这些复合物通过蒸发至干燥、或通过共沉淀然后冷冻干燥而获得，这意味着这些复合物不是晶体形式，从而阻碍了含有CBD的药物剂型的制备。药物活性成分的不同固体形式可以具有不同的特性，并在例如稳定性、生物利用度、配制容易性和施用容易性等方面提供某些优点。由于一些固体形式更合适一种类型的制剂，而其他形式更合适其他不同的制剂，因此新固体形式的开发使得可以改善包含它们的药物制剂的特性。另外，根据治疗适应症，可以优选一种或另一种药物制剂。新晶型的特别理想的改进/优点包括：例如，更好的稳定性、流动性、溶解性、易处理性或可压缩性，理化性能的改善以利于其制造或配制、增强吸收和/或生物利用度，易于以更恒定的理化性质获得，在配制时具有更大的灵活性或便于其配制，具有更好的分散性，因此可以实现更好的分散速率，当分散在水性生理介质中时尤其如此，或降低了吸湿性，使得可以采用新的施用途径。因此，根据现有技术已知的内容，需要找到具有改善的物理化学性质的新的CBD晶型。通常通过几种方法经过合成路线或经过从诸如大麻属(例如印度大麻(Cannabisindica)和苜蓿大麻(Cannabissativa))等植物的提取过程中获得CBD。特别是，CBD提取过程通常涉及一个或多个从大麻植物中提取的步骤；然后进行脱羧步骤，将大麻素的酸形式(例如四氢大麻酚酸(THCA)和大麻二酚酸(CBDA))转化为中性大麻素(例如THC和CBD)；最后是一个或多个纯化步骤。该纯化过程包括蒸发步骤(以去除挥发性杂质)；冬化程序(去除蜡杂质)；通过硅胶塞过滤(去除高极性杂质)；柱层析，结晶和高真空(除去残留溶剂)。然而，这些过程的组合费力、费时、不经济并且会导致CBD产率低。在现有技术中已经公开了几种合成方法。特别地，这些合成方法基于苯酚的酸催化的萜烯基化，例如(+)-p-薄荷脑-2,8-二烯-1-醇与橄榄酚的酸催化的缩合。这些反应的反应条件包括使用N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛(参见T.Petrzilka等“syntheseunddes(-)-cannabidiolsmitteilung“.HelveticaChimicaActa.1967,vol.50(2),pp.719-23)；苦味酸、草酸或马来酸(参见T.Petrzilka等，““synthesevonhaschisch-inhaltsstoffen.4.Mitteilung“.HelveticaChimicaActa.1969,vol.52(4),pp.1102-34)；对甲苯磺酸(PTSA)(参见PCT专利申请WO2009018389)；BF3-Et2O/氧化铝(参见TetrahedronLetters1985,26(8),1083)；或ZnCl2(参见PCT专利申请WO2006133941)。然而，这些方法的CBD收率低并且具有大量不希望的副产物(包括THC)。此外，这些方法还包括复杂的纯化步骤。特别地，纯化/分离步骤包括使用柱层析技术，或组合使用CBD从有机溶剂介质中的分馏和结晶。为了增加CBD的纯度，已经公开了使用上述的酸催化的酚的萜烯基化，其使用橄榄酸的酯代替橄榄醇作为原材料(参见PCT专利申请WO2007041167和WO2015032519)。在这些方法中，至少需要额外的脱羧步骤以获得纯CBD。然而，橄榄酸的酯非常昂贵，其使用阻碍了该途径的成本效益。因此，从现有技术已知，仍然需要可提供高纯度和高收率的稳健的CBD纯化方法。
技术实现思路
专利技术人提供了CBD的共晶，其克服了现有技术中提到的与高纯度CBD的制备及其作为药物的用途相关的问题。专利技术人已经发现，本专利技术的共晶使得可通过简单、成本有效且工业可扩展的方法纯化CBD。特别地，当通过植物提取方法获得CBD和从合成途径获得CBD时，本专利技术的共晶均使得可纯化CBD。如实施例所示，当起始CBD已经具有高纯度(约98％a/a)时，甚至当用作原材料的CBD是低纯度(约50％w/w)的植物提取物时，本专利技术的共晶也使得可纯化CBD，从而提供纯度高于99％的CBD。因此，本专利技术共晶的使用使得可符合药物管理机构所要求的严格的杂质限制标准。它们也可用作纯化CBD的中间体。此外，本专利技术的共晶具有比CBD更高的熔点。这是有利的，因为熔点的提高使得可减少由于在贮存过程中或在最终剂型的制备过程中活性成本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和两性离子共成形物的共晶。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170807 EP 17382555.51.一种2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和两性离子共成形物的共晶。
2.如权利要求1所述的共晶，其中，所述两性离子共成形物包含带正电的氮基团和带负电的基团，所述带负电的基团在所述两性离子上远离所述带正电的氮基团，使得相隔至少1个碳原子，优选2至3个碳原子。
3.如权利要求1或2所述的共晶，其中，所述两性离子共成形物选自由L-脯氨酸、甜菜碱、L-肉碱和D-脯氨酸、DL-脯氨酸和(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸组成的组。
4.如权利要求1至3中任一项所述的共晶，其中，所述两性离子共成形物选自由L-脯氨酸、甜菜碱和L-肉碱组成的组。
5.如权利要求1至4中任一项所述的共晶，其是2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-脯氨酸的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，下在5.8、11.1和15.8±0.3°2θ处的特征峰。
6.如权利要求5所述的共晶，其特征在于，在所述X射线粉末衍射图中还包括在Cu-Kα辐射，下在7.4、11.4和21.2±0.3°2θ处的特征峰。
7.如权利要求1至4中任一项所述的共晶，其是2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和甜菜碱的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，下在9.1、10.7和18.4±0.3°2θ处的特征峰。
8.如权利要求7所述的共晶，其特征在于，在所述X射线粉末衍射图中还包括在Cu-Kα辐射，下在5.3和13.0±0.3°2θ处的特征峰。
9.如权利要求1至4中任一项所述的共晶，其是2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-肉碱的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，下在6.8、11.3和20.0±0.3°2θ处的特征峰。
10.如权利要求9所述的共晶，其特征在于，在所述X射线粉末衍射图中还包括在Cu-Kα辐射，下在12.7、13.6和15.6和±0.3°2θ处的特征峰。
11.如权利要求1至3中任一项所述的共晶，其是2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和D-脯氨酸的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，下在5.7、11.2和15.7±0...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·C·康姆利，N·泰松，C·希门尼斯·冈萨雷斯，
申请(专利权)人：南迪亚公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES
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