一种福司氟康唑的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种福司氟康唑的制备方法，包括以下步骤：制备二氯磷酸氟康唑酯：在氮气保护下，控制温度‑10～0℃，向三乙胺的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三氯氧磷，滴完后，维持温度‑10～0℃搅拌1小时，缓慢滴加氟康唑的二氯甲烷溶液，TLC监测反应完成；维持温度‑10～0℃，加入水搅拌30分钟，添加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯，通过氟康唑‑二氯磷酸氟康唑酯‑氟康唑二苄基磷酸酯‑福司氟康唑铵盐‑福司氟康唑流程制备福司氟康唑，提高收率，可控得制备各中间体，原料可回收重复使用，减少原料浪费与有机废物污染。

A preparation method of fluconazole

【技术实现步骤摘要】
一种福司氟康唑的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，尤其涉及一种福司氟康唑的制备方法。
技术介绍
福司氟康唑（Fosfluconazole，式（1）），化学名为2，4-二氟-α，α-二（1-氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二氢酯，是氟康唑（Fluconazole，式（2））的单磷酸酯前体药物，在体内被碱性磷酸酯酶水解成氟康唑而起效，如图1所示。氟康唑是一种三唑抗真菌药，临床主要用于治疗深部由于念珠菌、隐球菌和其他条件致病性酵母菌或真菌引起的感染。福司氟康唑是氟康唑的磷酸酯前体药物，有良好的水溶性，可减少输液量，减轻循环系统负担。静脉给药后，在体内被碱性磷酸酯酶水解成氟康唑和磷酸。福司氟康唑保持了氟康唑抗真菌的功效，福司氟康唑能抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相呈现出强大抗菌力。福司氟康唑由美国辉端公司中央研究所开发，2004年1月15日在日本上市，用于治疗念珠菌和隐球菌所致的深部感染如真菌血症、呼吸道真菌症、真菌性腹膜炎、胃肠道真菌症、尿路真菌感染、真菌性脑膜炎。与氟康唑相比，安全性好，副作用小。但是现在的福司氟康唑制取的收率不高，有机废物多，对环境造成污染。因此，本领域亟需一种福司氟康唑的制备方法。有鉴于此，提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种福司氟康唑的制备方法，以解决上述至少一个技术问题。具体的，本专利技术提供了一种福司氟康唑的制备方法，包括以下步骤：反应过程如图2所示，制备二氯磷酸氟康唑酯：在氮气保护下，控制温度-10～0℃，向三乙胺的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三氯氧磷，滴完后，维持温度-10～0℃搅拌1小时，缓慢滴加氟康唑的二氯甲烷溶液，TLC监测反应完成；维持温度-10～0℃，加入水搅拌30分钟，添加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯，其中氟康唑、三氯氧磷、三乙胺的摩尔比为1：（1～1.1）：（2.0～2.2）；制备氟康唑二苄基磷酸酯：利用二氯磷酸氟康唑酯与苄醇反应制备氟康唑二苄基磷酸酯；制备福司氟康唑：利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑。优选地，制备二氯磷酸氟康唑酯过程中，所述三乙胺的二氯甲烷溶液浓度为3.3～3.5mol/L。优选地，制备二氯磷酸氟康唑酯过程中，所述氟康唑的二氯甲烷溶液浓度为0.5mol/L。优选地，制备二氯磷酸氟康唑酯过程中，所述加入水搅拌时，添加的水为二氯甲烷总加入量的0.5倍。优选地，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中任一项。更优选地，所述无机碱为氢氧化钠。采用上述方案，提高以三氯氧磷为氧化剂的收率，三乙胺作为缚酸剂极大减少了用量，三乙胺在制备二氯磷酸氟康唑酯的过程中首先吸收氟康唑与三氯氧磷反应产生的盐酸，生成三乙酸盐酸盐，经氢氧化钠调节pH后恢复成三乙胺，成为二氯磷酸氟康唑酯与苄基反应过程的缚酸剂；利用三乙胺利于在有机溶剂中吸收反应生成物盐酸，促进正向反应，进一步用无机碱调节pH，也中和盐酸，促进正向反应，提高二氯磷酸氟康唑酯收率；加水过程，剩余的三氯氧磷与水生成磷酸与盐酸，被氢氧化钠中和，进入水层被除去，减少三氯氧磷和苄醇反应生成的有机杂质，提高纯度。进一步，所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程包括以下步骤：反应过程如图3所示，控制温度在10～20℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇，其中苄醇与初始添加的氟康唑的摩尔比为（1～1.1）:1，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇，其中苄醇与初始添加的氟康唑的摩尔比为（1～1.1）:1，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测反应完成；加入水搅拌30分钟，加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入甲基叔丁基醚，析出固体后，过滤，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。优选地，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中任一项。更优选地，所述无机碱为氢氧化钠。优选地，在所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程中，所述加入水搅拌时，添加的水为二氯甲烷总加入量的0.5倍。优选地，所述TLC监测反应用的流动相为乙酸乙酯：石油醚=2:1混合溶液。进一步的，所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程包括以下步骤：析出固体后，继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；过滤，滤饼用甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2（v/v）的混合溶剂淋洗，再用冷却至0～5℃的甲基叔丁基醚淋洗；50℃下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。采用上述方案，生成的氟康唑二苄基磷酸酯耐强碱，不易水解，生成的三乙胺作为缚酸剂，溶于有机溶剂，能快速结合生成的盐酸，生成三乙胺盐酸盐，溶于水，调节pH至8以后，中和盐酸，恢复三乙胺，三乙胺微溶于水，大部分溶于有机溶剂内；苄醇分次添加，利于与二氯磷酸氟康唑酯反应完全，并防止反应过快，温度上升过快，导致危险或有机物分解。进一步，制备氟康唑二苄基磷酸酯过程中还包括回收三乙胺和二氯甲烷，包括以下步骤：静置分层后，收集分出的上层水相，收集有机相蒸出的溶剂，合并两者，向混合液中滴加稀盐酸，调节水溶液pH为1，搅拌1小时，静置分层，收集的有机相为二氯甲烷；向水相添加氢氧化钠至pH大于12，搅拌1小时，静置分层，收集有机相，加入无水硫酸钠，搅拌1小时，过滤，滤液为三乙胺。优选地，对回收到的二氯甲烷进行精馏，收集38～40℃馏分，得到纯化的二氯甲烷。优选地，对回收到的三乙胺进行精馏，收集70℃～73℃馏分，得到纯化的三乙胺。采用上述方案，回收缚酸剂三乙胺和溶剂二氯甲烷，节省原料，减少废气有机物的污染，收集的水相与蒸出的溶剂中均有三乙胺，合并收集三乙胺，提高收率，加稀盐酸生成三乙胺盐酸盐，溶于水中，在加碱转化三乙胺洗出有机相，利用无水硫酸钠除去溶解的少量水，硫酸钠烘干后能重复使用。优选地，利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑的过程包括以下步骤：反应过程如图4所示，将氟康唑二苄基磷酸酯的甲苯溶液，10％钯碳催化剂和氢氧化钠的水溶液在室温，通入氢气，保持压力414kPa下氢化16个小时，其中，氟康唑二苄基磷酸酯与氢氧化钠的摩尔比为1：（2～3），硅藻土过滤并用水洗涤；分出上层有机相，向下层水相加入硫酸并冷却到0℃，其中硫酸与氟康唑二苄基磷酸酯的摩尔比为（1～1.1）：1，所得浆状物于0℃成粒1小时；然后过滤，滤饼用水淋洗，在50℃真空条件下烘干，12小时，得到福司氟康唑。优选地，向下层水相加入硫酸前包括以下步骤：向下层水相中加入乙酸乙酯，搅拌30分钟；静置分层，分出下层水相；重复2～3次。优选地，所述氟康唑二苄基磷酸酯的甲苯溶液的浓度为0.3～0.5mol/L。采用上述方案，利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑，用乙酸乙酯清洗杂质，提高产物纯度。优选地，利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑的过程包括以下步骤：反应过程如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种福司氟康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n制备二氯磷酸氟康唑酯：在氮气保护下，控制温度-10～0℃，向三乙胺的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三氯氧磷，滴完后，维持温度-10～0℃搅拌1小时，缓慢滴加氟康唑的二氯甲烷溶液，TLC监测反应完成；维持温度-10～0℃，加入水搅拌30分钟，添加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯，其中氟康唑、三氯氧磷、三乙胺的摩尔比为1：（1～1.1）：（2.0～2.2）；/n制备氟康唑二苄基磷酸酯：利用二氯磷酸氟康唑酯与苄醇反应制备氟康唑二苄基磷酸酯；/n制备福司氟康唑：利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑。/n

【技术特征摘要】
1.一种福司氟康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备二氯磷酸氟康唑酯：在氮气保护下，控制温度-10～0℃，向三乙胺的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三氯氧磷，滴完后，维持温度-10～0℃搅拌1小时，缓慢滴加氟康唑的二氯甲烷溶液，TLC监测反应完成；维持温度-10～0℃，加入水搅拌30分钟，添加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯，其中氟康唑、三氯氧磷、三乙胺的摩尔比为1：（1～1.1）：（2.0～2.2）；
制备氟康唑二苄基磷酸酯：利用二氯磷酸氟康唑酯与苄醇反应制备氟康唑二苄基磷酸酯；
制备福司氟康唑：利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑。


2.根据权利要求1所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程包括以下步骤：
控制温度在10～20℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇，其中苄醇与初始添加的氟康唑的摩尔比为（1～1.1）:1，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇，其中苄醇与初始添加的氟康唑的摩尔比为（1～1.1）:1，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测反应完成；加入水搅拌30分钟，加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入甲基叔丁基醚，析出固体后，过滤，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。


3.根据权利要求1或2所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠。


4.根据权利要求3所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程包括以下步骤：析出固体后，继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；过滤，滤饼用甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2（v/v）的混合溶剂淋洗，再用冷却至0～5℃的甲基叔丁基醚淋洗；50℃下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。


5.根据权利要求1-4任一项所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，制备氟康唑二苄基磷酸酯过程中还包括回收三乙胺和二氯甲烷，包括以下步骤：
静置分层后，收集分出的上层水相，收集有机相蒸出的溶剂，合并两者，向混合液中滴加稀盐酸，调节水溶液pH为1，搅拌1小时，静置分层，收集的有机相为二氯甲烷；向水相添加氢氧化钠至pH大于12，搅拌1小时，静置分层，收集有机相，加入无水硫酸钠，搅拌1小时，过滤，滤液为三...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩明娣，薛霞，
申请(专利权)人：北京四环生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11