白藜芦醇-脂肪酸偶合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供由结构式I所代表的白藜芦醇‑脂肪酸偶合物及其可药用盐在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途：

Resveratrol fatty acid conjugates and their medical applications

【技术实现步骤摘要】
白藜芦醇-脂肪酸偶合物及其医药用途
本专利技术涉及兼有抗炎和抗肝纤维化活性的白藜芦醇-脂肪酸偶合物及其非毒性药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述活性化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肝炎药物的用途，所说的肝炎包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是最常见的慢性肝病，常见损伤有：脂肪沉积、小叶炎症、肝细胞气球样变、窦周纤维化等；其中15-25％的NASH患者在10年内会发展为肝硬化，成为威胁人类健康的重大疾病。目前全球范围内尚无以NASH为适应症的药物获准上市；临床都采取辅助治疗，常用辅助治疗药物包括熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等。已经进入临床研究的NASH治疗药物包括FXR激动剂奥贝胆酸，PPARα/δ双重激动剂Elafibranor，ASK1抑制剂Selonsertib，CCR2/CCR5拮抗剂Cenicriviroc，THR-β激动剂MGL3196，GLP-1受体激动剂SEMAGLUTIDE等。PPARα/γ/δ泛激动剂苯扎贝特、PPARα/γ双重激动剂吡格列酮、降糖药二甲双胍等也显示出一定的NASH治疗作用。但是，这些在研药物具有治疗周期长、缓解率低和一定的副作用的不足。如最被看好的Elafibranor在二期临床试验中，高剂量组(120mg)治疗52周，缓解率只有19％(安慰剂组12％)，而且还存在肌酐升高的肾脏毒性。奥贝胆酸在二期临床试验中，高剂量组(20mg)治疗72周，只有45％的患者显示肝组织学改善，但是缓解率与安慰剂组未显示统计学差异，而且还有具有升高LDL、增加胰岛素抵抗及瘙痒的副作用。NASH的致病机制复杂，一般认为是由环境、遗传、饮食和代谢等因素相互作用的结果；其组织病理学改变可能是由于多种机制所致，它们包括脂肪酸堆积、线粒体功能障碍、自由基的产生、氧应激、脂质过氧化和内毒素介导的细胞因子释放等。这些为研发NASH治疗药物带来了极大的困难。未伴随肝纤维化NASH具有可以采取以抑制肝损伤为主的抗炎治疗；而伴随肝纤维化NASH的治疗应采取同时抑制炎症和纤维化的双重措施。白藜芦醇是活性最强的天然抗氧化剂，具有清除自由基、降血脂、抗氧化、防止脂质过氧化反应等多重作用，在多项临床试验中显示了一定的NASH的治疗作用。但是，白藜芦醇活性较低，口服生物利用度差。肝纤维化是NASH患者的关键组织学特征，而星状细胞的活化是引起纤维化的决定因素。为了寻找更好的NASH治疗药物，我们通过体外抗肝损伤模型和体外抗肝纤维化模型对一系列白藜芦醇衍生物进行筛选，发现了兼有抗肝损伤和抗肝纤维化活性的目标化合物。
技术实现思路
本专利技术式I所示的脂肪酸衍生物或其可药用盐在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途：结构式I中，R为氢原子或C1-C3的烷基，R1、R2分别独立地为C1-C3的烷基或氘代烷基；所述的C1-C3的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；n为5-10的整数；所述的肝脏疾病选自肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脂肪性病变、脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。进一步地，本专利技术提供下式I所示的脂肪酸衍生物或其可药用盐在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途：结构式I中，R为氢原子或C1-C3的烷基，R1、R2分别独立地为甲基，n为5-10的整数；所述的肝脏疾病选自肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脂肪性病变、脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。本专利技术还提供下式I所示的氘代的脂肪酸衍生物或其可药用盐在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途：结构式I中，R为氢原子或C1-C3的烷基，R1、R2分别独立地为氘代甲基，n为5-10的整数；所述的肝脏疾病选自肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脂肪性病变、脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。本专利技术提供的氘代的脂肪酸衍生物或其可药用盐，其选自：或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供一种药物组合物，其含有式I所示的任一化合物或其药学上可接受的盐以及适宜的制剂辅料或赋形剂。本专利技术还提供式I所示的任一化合物或其药学上可接受的盐，或者含有式I所示的任一化合物或其药学上可接受的盐的组合物，在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途；所述肝脏疾病选自肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脂肪性病变、脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。本专利技术提供的药物组合物，可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。如无特殊说明，所有实施例中使用的氘代碘甲烷的氘丰度＞99.5％。参照专利CN105418412A公开的方法制备目标化合物。本专利技术中式I所示的化合物可以按照如下合成路线制备：以白藜芦醇为原料，在碳酸钾作用下，与碘甲烷反应，制得3，4′-二甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i)；i与溴代烷酸酯反应，制得中间体ii；中间体ii在氢氧化锂作用下，水解得到目标化合物I。类似地，以氘代碘甲烷代替碘甲烷，与白藜芦醇反应，可以制得3，4′-二-[(三氘代)甲氧基]-5-羟基-(E)-二苯乙烯，后者与溴代烷酸酯反应，最后水解得到六氘代的目标化合物d6-I。本专利技术中式Ia所示的化合物可以按照如下合成路线制备：以白藜芦醇为原料，在碳酸钾作用下，溴代烷酸酯反应，制得中间体ia；ia与碘甲烷反应，制得中间体iia；中间体iia在氢氧化锂作用下，水解得到目标化合物Ia。类似地，以氘代碘甲烷代替碘甲烷，与中间体ia反应；反应产物水解，得到六氘代的目标化合物d6-Ia。参考实施例13，4’-二甲氧基-5-(3-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(I-1)参考实施例1.13，4′-二甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-1)将10g白藜芦醇溶于100mL无水丙酮中，加入19gK2CO3，搅拌下滴加6mLCH3I溶于50ml无水丙酮制得的溶液。加完后，于35℃搅拌反应过夜，至反应完成。过滤，将滤饼用丙酮洗涤，合并滤液，减压浓缩后用200-300目的硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)混合溶剂洗脱，得到5.1g3，4′-二甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-1)。参考实施例1.23，4′-二甲氧基-5-(3-乙氧羰基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(ii-1)将1.0gi-1溶于20mL干燥的二甲基甲酰胺中，加入1.4K2CO3，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加1.2g4-溴丁酸乙酯，加毕，在80℃油浴中加热反应过夜，至反应完成。过滤，将滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，50mL乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的脂肪酸衍生物或其可药用盐在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的脂肪酸衍生物或其可药用盐在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途：



结构式I中，R为氢原子或C1-C3的烷基，R1、R2分别独立地为C1-C3的烷基或氘代烷基；所述的C1-C3的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；n为5-10的整数；所述的肝脏疾病选自肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脂肪性病变、脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。


2.根据权利要求1，下式I所示的脂肪酸衍生物或其可药用盐在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途：



结构式I中，R为氢原子或C1-C3的烷基，R1、R2分别独立地为甲基，n为5-10的整数；所述的肝脏疾病选自肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脂肪性病变、脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。


3.根据权利要求1，下式I所示的脂肪酸衍生物或其可药用盐在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途：



结构式I中，R为氢原子或C1-C3的烷基，R1、R2分别独立地为氘代甲基，n为5-10的整数；所述的肝脏疾病选自肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脂肪性病变、脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，李宏武，杨家俊，付仁芳，
申请(专利权)人：北京美倍他药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11