作为CDK8/CDK19抑制剂的新型[1,6]萘啶化合物和衍生物制造技术

本发明专利技术涵盖式(I)的化合物，其中所述基团R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为CDK8/CDK19抑制剂的新型[1,6]萘啶化合物和衍生物
本专利技术涉及式(I)的新型[1,6]萘啶化合物及其衍生物其中所述基团R1至R5、A和q具有权利要求和说明书中给定的含义；涉及它们作为CDK8抑制剂的用途、含有此类化合物的药物组合物及其作为药物尤其是作为治疗和/或预防肿瘤性疾病的药剂的用途。
技术介绍
CDK8/细胞周期蛋白C是介体复合物的一部分，它由四种蛋白质(CDK8、CCNC、MED12和MED13组成(KageyMH.等人，2010Nature467(7314):430-5；PelishHE.等人2015Nature526(7572):273-276)。鉴定了大量被CDK8磷酸化的底物，例如AFF4、RNAPolII、STAT1、H2、E2F1、MAML1、MED12、MED13、MED13L、Notch和SMAD(RzymskiT等人，2015BiochimicaetBiophysicaActa1854(10PtB):1617-29；PossZC等人，2016Cell15(2):436-50)。CDK8的抑制导致磷酸化降低和基因特异性激活和阻遏(RzymskiT等人2015BiochimicaetBiophysicaActa1854(10PtB):1617-29)。CDK8和CDK19(CDK19的别名为CDK11)的激酶和细胞周期蛋白结合结构域显示97％的同一性，并且两种酶具有接近80％的氨基酸序列同一性(TsutsuiT.2008GenesCell13(8):817-26)。在一些刊物中，推测CDK8抑制剂具有癌细胞定向作用(FiresteinR.等人，2008Nature455(7212):547-51；PelishHE.等人，2015Nature526(7572):273-276；PorterDC等人，2012PNAS109(34):13799-804和DaleT等人，2015NatureChemicalBiology11(12):973-80)。在结直肠癌的子集中，CDK8的高表达或扩增与β-连环蛋白过度活跃一起被报道(FiresteinR等人，2008Nature455(7212):547-51)。据报道CDK8作为结肠癌的癌基因，是β-连环蛋白活性和使用shRNA抑制的增殖阻遏CDK8所必需的(FiresteinR等人，2008Nature455(7212):547-51)。CDK8/19抑制剂可减少与CDK8敲除克隆相同的已知CDK8底物的磷酸化(KoehlerMF等人，2016ACSMedicinalChemistryLetters7(3):223-8)。CDK8抑制剂在WNT依赖性肿瘤中的体内活性已被发表(DaleT等人，2015NatureChemicalBiology11(12):973-80)。据报道，由于阻遏由CDK8抑制剂介导的促肿瘤旁分泌活性，CDK8抑制剂与化学治疗药物组合具有联合抗肿瘤作用(PorterDC等人，2012PNAS109(34):13799-804)。在急性髓性白血病(AML)细胞的情况下，据报道，介体相关激酶细胞周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)和CDK19抑制关键的超增强子相关基因的激活增加。用CDK8抑制剂抑制可抑制介体激酶，诱导CDK8敏感AML细胞系中超增强子相关基因的上调，并导致体内增殖和抗肿瘤功效降低(PelishHE.等人，2015Nature526(7572):273-276)。除了CDK8对肿瘤细胞的直接作用外，现已知CDK8介导的STAT1Ser727磷酸化降低NK细胞的细胞毒性潜力(PutzEM等人，2013CellReports4(3):437-44)。信号转导和转录激活因子1(STAT1)通过JAK介导的酪氨酸701磷酸化而激活，从而导致二聚化和核易位。CDK8被描述为在丝氨酸727磷酸化STAT1，并显示出STAT1在丝氨酸727磷酸化的减少导致颗粒酶B和穿孔素的翻译增强，随之颗粒酶B和穿孔素阳性NK细胞的量更高(PutzEM等人，2013CellReports4(3):437-44)。与此相符的是，STAT1S727A突变小鼠模型在B16-F10黑素瘤小鼠模型中显示出高度活化的NK细胞，并改善NK细胞对血液疾病的细胞毒性，且显著提高了存活率(PutzEM等人，2013CellReports4(3):437-44)。自然杀伤(NK)细胞在宿主抵抗癌症的免疫中起着关键作用。与T细胞相反，NK细胞无需事先免疫或MHC限制即可迅速杀死某些靶细胞。NK细胞的活性受到细胞因子、激活受体和抑制受体的严格调节。众所周知，由于激活受体的下调或抑制信号的上调，肿瘤微环境中现有的NK细胞通常为低反应性的(FrassanitoMA等人1997InternationalJournalofClinicalandLaboratoryResearch27(1):48-54；HejaziM等人，2015Heamatologica100(5):643-52)。若干研究表明，肿瘤负荷低的患者的NK细胞数量增加。然而，NK细胞介导的肿瘤监测在疾病进展期间下降。患者显示较高的NK细胞数量，但功能受损(BensonDMJr等人，2015ClinicalCancerResearch21(18):4055-61；FrassanitoMA等人1997InternationalJournalofClinicalandLaboratoryResearch27(1):48-54；HejaziM等人，2015Heamatologica100(5):643-52)。在过去的几十年中，已开发出几种方法来利用NK细胞来治疗多发性骨髓瘤(MM)(GodfreyJ等人，2012Leukemia&Lymphoma53(9):1666-76和ChengM等人，2013Cellular&MolecularImmunology10(3):230-52)。NK细胞介导的免疫疗法不仅限于多发性骨髓瘤，而且NK细胞疗法目前正在其它血液癌症中进行测试，尤其是在急性髓性白血病(AML)以及实体瘤中(ChildsRW等人，2015NatureReviews14(7):487-98)。以下现有技术文献公开了作为CDK8抑制剂的化合物：WO2013/001310、WO2013/040153、WO2013/116786、US2012/071477、WO2014/134169、WO2014/029726、WO2014/106606、WO2014/090692、WO2014/154723、WO2015/049325、WO2014/072435、WO2014/194201、WO2014/194245、WO2015/159937、WO2014/123900、WO2015/100420、WO2014/063778、WO2015/144290、WO2016/009076、WO2016/026549。尽管从上述文献中获得的化合物被称作CDK8抑制剂，但是它们中的大多数还显示出对其它CDK本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171002 EP 17194277.41.式(I)的化合物其中
R1选自氢、卤素和C1-4烷基；
R2选自氢、羟基、-NH2和C1-4烷基；
R3选自氢、C1-4烷基，C1-4烷氧基、羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
环系统A选自C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4选自-O-CH2-Ra1、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，其中所述5-10元杂芳基和3-10元杂环基均任选地取代有一个或多个、相同或不同的Ra1和/或Rb1；
Ra1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rb1和/或Rc1，所述Rb1和/或Rc1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rb1各自独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Rc1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rd1和/或Re1，所述Rd1和/或Re1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rd1各自独立地选自–ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-N(C1-4烷基)C(O)Re1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Re1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rf1和/或Rg1，所述Rf1和/或Rg1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rf1各自独立地选自–ORg1、-NRg1Rg1、卤素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1、-N(C1-4烷基)C(O)Rg1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Rg1相互独立地表示氢或C1-6烷基；
各个R5选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
q表示0、1或2；
或其盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自氢、氟、氯和甲基；
或其盐。


3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中
R3选自氢、甲基、羟基、甲氧基和二甲基氨基；
或其盐。


4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
环系统A选自苯基和5-6元杂芳基；
或其盐。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中
环系统A为苯基；
或其盐。


6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R4为-O-CH2-Ra1；
Ra1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rb1和/或Rc1，所述Rb1和/或Rc1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rb1各自独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Rc1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rd1和/或Re1，所述Rd1和/或Re1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rd1各自独立地选自–ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-N(C1-4烷基)C(O)Re1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Re1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rf1和/或Rg1，所述Rf1和/或Rg1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rf1各自独立地选自–ORg1、-NRg1Rg1、卤素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1、-N(C1-4烷基)C(O)Rg1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Rg1相互独立地表示氢或C1-6烷基；
或其盐。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R4为-O-CH2-Ra1；
Ra1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rb1和/或Rc1，所述Rb1和/或Rc1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rb1各自独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Rc1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rd1和/或Re1，所述Rd1和/或Re1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rd1各自独立地选自–ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-N(C1-4烷基)C(O)Re1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Re1相互独立地表示氢或C1-6烷基；
或其盐。


8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R4为3-10元杂环基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的Ra1和/或Rb1；
Ra1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rb1和/或Rc1，所述Rb1和/或Rc1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rb1各自独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Rc1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rd1和/或Re1，所述Rd1和/或Re1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rd1各自独立地选自–ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-N(C1-4烷基)C(O)Re1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Re1相互独立地表示氢或基团，所述基团任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rf1和/或Rg1，所述Rf1和/或Rg1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基；
Rf1各自独立地选自–ORg1、-NRg1Rg1、卤素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1、-N(C1-4烷基)C(O)Rg1以及二价取代基＝O，而＝O可仅为非芳族环系统中的取代基；
各个Rg1相互独立地表示氢或C1-6烷基；
或其盐。


9.根据权利要求8所述的化合物，其中
R4为3-10元杂环基，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的Ra1和/或Rb1；
Ra1为基团，其任选地取代有一个或多个、相同或不同的Rb1和/或Rc1，所述Rb1和/或Rc1选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·恩格尔哈特，H·阿诺弗，S·卡罗塔，M·霍夫曼，M·克里尼，D·沙恩，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE