动孢菌素类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体地说涉及动孢菌素类化合物及其用途。该类化合物用于预防或治疗由IDO和/或TDO引起的色氨酸代谢相关病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤免疫逃逸、神经系统病症、精神疾病或心血管疾病等。

Zoosporins and their applications

【技术实现步骤摘要】
动孢菌素类化合物及其用途
本专利技术属于药物化学
，具体地说涉及动孢菌素类化合物及其用途。
技术介绍
含血红素蛋白具有不同的功能，其中包括氧的运输、存储、以及单电子转移激活等。吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)和色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)都属于含血红素蛋白家族(Sedlmayr.etal,FrontiersinImmunology2014；5:230)。TDO是最先发现的，于1930年左右，TDO通常被认为只限于在哺乳动物的肝脏中表达，但研究证实它即存在于真核生物中也存在于原核生物中。IDO在1967年被发现的，是从兔子的肠中分离出来的，研究证实IDO也存在于很多其它的真核生物中(BallHJ.etal,FrontImmunol2014；5:485)。TDO和IDO的活性功能是催化色氨酸氧化生成甲酰犬尿氨酸。TDO和IDO能通过激活氧分子，催化并将其插入到色氨酸中，最终生成甲酰犬尿氨酸。这一反应是犬尿氨酸代谢途径的第一步和限速反应步，因此，TDO和IDO都能通过催化反应消耗色氨酸，并生成犬尿氨酸代谢途径的代谢产物。色氨酸，对于哺乳动物而言，是重要的氨基酸，它是通过饮食摄取，然后通过犬尿氨酸代谢途径被代谢。由于色氨酸可以用于合成蛋白质和神经化学物质5-羟色胺，因此TDO和IDO能通过调控犬尿氨酸代谢途径来调控色氨酸水平，从而抑制细胞增殖和调控5-羟色胺的合成。另外，犬尿氨酸代谢途径的代谢产物还能够为NAD+提供来源，TDO和IDO也能通过调控犬尿氨酸代谢途径影响和调控NAD+水平。因此，TDO和IDO被认为在肿瘤、免疫和神经系统等多种疾病中都具有重要的生物活性功能。特别要指出的是，尽管IDO和TDO催化的是同一个反应，但两个酶的序列相似性很低，结构也不尽相同(BadawyAbdullaA-B.etal,BioscienceReports2015；35:e00261)。在肿瘤性疾病中，TDO和IDO能够通过控制色氨酸消耗来调节色氨酸水平，从而抑制T细胞的增殖和降低T细胞对肿瘤细胞免疫响应。研究表明，在人的肿瘤细胞中，IDO能经由mTOR和GCN2激酶途径控制色氨酸的消耗从而抑制T细胞的增殖，也能经由GCN2激酶途径和犬尿氨酸激活AhR的途径生成Treg细胞从而降低肿瘤细胞的免疫响应(MunnDH.Etal,Trendsinimmunology2013；34:137-43)。TDO在很多人的肿瘤细胞中也有表达，例如，TDO在神经胶质瘤中能通过激活AhR从而降低肿瘤的免疫响应(OpitzCA.etal,Nature2011；478:197-203)。因此，TDO和IDO被认为是肿瘤免疫抑制的重要作用靶点。在精神疾病中和神经系统疾病中，由于色氨酸5-羟色胺对精神疾病的病理分子机制有调节作用，因此IDO与精神性疾病密切相关，如精神失常，焦虑、抑郁症、心理障碍等。另外，犬尿氨酸代谢途径中产生的其它代谢产物，如犬尿烯酸、羟基犬尿氨酸和喹啉酸，也是刺激神经的作用因子，并与很多炎症相关神经系统疾病的病理生理学有关(KanaiM.etal,MolecularBrain2009；2:8)。阿兹海默病(AD)、亨廷顿病(HD)和帕金森病(PD)都与TDO和IDO密切相关，其中IDO被研究的最多，被认为是阿兹海默和亨廷顿病的治疗靶点，TDO后来也被认为是亨廷顿病的潜在研究靶点。在阿兹海默病的动物实验中的研究发现，在APP/PS1老鼠模型中，静脉注射IDO抑制剂能保护神经元的流失，阻止淀粉样蛋白斑块的形成，提高认知能力。在心血管疾病中，由于IDO与血管生物学的很多领域有关，因此研究发现，由内皮上IDO作用产生的犬尿氨酸能作为血管松弛因子起到血管扩张作用，并引起脓毒性休克模型小鼠的低血压，而IDO的抑制剂却通过提高炎症小鼠的血压，提高脓毒性休克模型小鼠存活率(WangY.etal,Naturemedicine2010；16:279-85)。小鼠实验证实，通过在动脉粥样硬化的病灶上诱导IDO，能破坏omega-3脂肪酸对小鼠动脉粥样硬化病灶的治疗作用(NakajimaK,etal,Arteriosclerosis,thrombosisandvascularbiology2011；31:1963-1972)。目前，以IDO和/或TDO为靶点的高效抑制剂已经成为近年来药物开发的研究热点。其中IDO抑制剂在临床前和临床研究中进展很快，IDO抑制剂1-methyl-D-tryptophan，也被称为indoximod，已经检测其在肿瘤疾病上的疗效与安全性。另外，同时进行的还有第二代IDO抑制剂口服药，INCB024360和NLG919。其它的IDO抑制剂还包括1-methyl-L-tryptophan、Methylthiohydantointryptophan、Brassinin、AnnulinB及其衍生物以及ExiguamineA及其衍生物等，这些IDO抑制剂也均在临床研究中有一定的进展(VacchelliE.etal,Oncoimmunology2014；3:e957994)。
技术实现思路
本专利技术发现了一类具有下式结构的新型IDO和TDO抑制剂，本专利技术人经研究发现，下式结构化合物在分子和细胞水平均能很好的抑制IDO和TDO的活性，并完成其医药用途方面的研究，因此完成本专利技术。本专利技术提供下式化合物其中R1为H或甲基，R2为鼠李糖。本专利技术所提供化合物通过糖丝菌(Saccharothrixsp.)N04W1755发酵制备得到，菌株N04W1755已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏日期2018年9月30日，保藏编号为CGMCCNo.16555。本专利技术还提供了化合物在制备治疗、预防或减缓色氨酸代谢相关的病理学特征的疾病中的药物中的用途。本专利技术所提供化合物、其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐，在制备预防、治疗或减缓与IDO/TDO酶活性抑制剂相关的疾病中的药物中的用途。本专利技术结构式(I)代表的化合物，当R1为甲基时，简称为化合物A。本专利技术结构式(II)代表的化合物，当R1为H时，简称为化合物B；当R1为甲基时，简称为化合物C。本专利技术还提供药物组合物，其中包含药用载体和一种或多种本专利技术化合物、其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐。本专利技术提供化合物其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐可用于治疗和/或预防多种与IDO/TDO活性抑制剂相关的疾病或病症。本专利技术提供化合物、其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐可单独使用或与一种或多种其它药剂组合使用。本专利技术所述用途，其中所述疾病为肿瘤免疫逃逸、神经系统疾病、精神疾病或心血管疾病，包括但不限于上述疾病。本专利技术所述用途，其中肿瘤免疫逃逸为脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌、肾癌、肝癌、骨癌、头颈部癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤，包括但不限于上述肿瘤性疾病。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式化合物/n

【技术特征摘要】
1.下式化合物

、，
（I）（II）
其中R1为H或甲基，R2为鼠李糖。


2.权利要求1所述化合物在制备治疗、预防或减缓色氨酸代谢相关的病理学特征的疾病中的药物中的用途。


3.根据权利要求2所述的用途，其中所述疾病为肿瘤免疫逃逸、神经系统疾病、精神疾病或心血管疾病。


4.根据权利要求3所述的用途，其中肿瘤免疫逃逸为脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑智慧，路新华，徐岩，穆云龙，张玮，郑海洲，张雪莲，任晓，马瑛，林洁，丁彦博，张雪霞，高健，
申请(专利权)人：华北制药集团新药研究开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北;13